TBIマルチモーダルモニタリング研究 (monTBI)

バックグラウンド：

外傷性脳損傷 (TBI、「頭部損傷」) は、世界中で罹患率と死亡率の主な原因となっています (Hyder et al., 2007)。 人生の最初の 40 年間は、外傷が主要な死因であり、TBI は少なくとも半数の症例に関与しています (Jennett, 1996)。 英国では、人口 100,000 人あたり 1,500 人 (合計 100 万人) が、毎年頭部外傷で事故および救急部門に通っています。 これらのうち、毎年約 135,000 人が入院し、推定 500,000 人 (16 ～ 74 歳) が外傷性脳損傷の直接的な結果として長期障害を持っています (Headway、2016 年)。 年間 100,000 人あたり約 10 人が頭部外傷で死亡しています (Jennett and MacMillan, 1981, Hutchinson et al., 1998)。

外傷性脳損傷の結果の主な決定要因は、不可逆的な一次損傷の重症度です。 しかし、一次損傷は常に細胞カスケードおよび分子カスケードの活性化につながり、その後の数時間および数日にわたって進化するさらなる二次損傷を媒介するため（Masel and DeWitt、2010）、したがって治療的介入を受けやすい. これらの分子カスケードは、固定された頭蓋内コンパートメントの範囲内で脳の腫れを引き起こし、頭蓋内圧 (ICP) の上昇と脳灌流圧 (CPP) の低下を引き起こします (Werner and Engelhard, 2007)。 ICP の制御と CPP の維持は、数十年にわたって TBI の神経集中治療管理の基盤となってきましたが、最近の多施設ランダム化臨床試験では、ICP ガイド療法による長期的な良好な結果を示すことができませんでした (Carney et al., 2012)。 ）。

ケンブリッジのニューロ クリティカル ケア ユニット (NCCU) は、TBI モニタリングの世界的リーダーであり、すべての TBI 患者に対して、ICP、脳組織酸素、マイクロダイアリシス モニタリングからなるマルチモーダル モニタリングを日常的に採用しています。 概念的には、微小透析モニタリングは、エネルギー障害が発生する細胞レベルでの代謝基質の直接的な測定を提供するため、組織の生化学を評価する魅力的な方法です。 具体的には、マイクロダイアリシスから派生した尺度である乳酸/ピルビン酸比 (LPR) は、細胞の酸化還元状態の尺度であり、したがって好気性代謝と嫌気性代謝のバランスです。 今日まで、文献の研究は、個々のモニタリングパラメータを実証することに焦点を当ててきました。 マイクロダイアリシス由来の LPR > 25 は、多変量解析における好ましくない結果と相関します (Sarrafzadeh et al., 2000, Timofeev et al., 2011)。

ICPモニタリング試験が改善された結果をもたらすことが証明されていない理由の1つは、不十分な酸素供給（Nortje and Gupta、2006）、組織内の拡散バリア（Smielewski et al。、2002）、組織低血糖（Vespa et al., 2003）およびミトコンドリア機能障害（Verweij et al., 2000）。 これらの病態生理学的メカニズムの理解は、脳組織酸素の直接測定や脳マイクロダイアリシスを含むマルチモダリティ モニタリングの使用によって大幅に進歩しました。 理論的には、これらの病態生理学的状態は、ICP 低下療法、脳灌流圧 (CPP) の増加、酸素送達の増加、およびグルコース送達の増加の治療を使用して治療できます。 ただし、現在、これらの治療法を組み合わせる最善の方法はわかっておらず、しばしば一緒に使用されるため、独立した分析は困難です. さらに、現在、ミトコンドリア機能不全に対する承認された治療法はなく、ミトコンドリア機能不全は LPR の増加に差し迫っていると主張する人もいますが (Nordstrom et al., 2016)、LPR の増加で治療可能な状態が存在するため、現実はより複雑です。 、しかし、これらの状態は、治療を正確に導くために、臨床医にとってより適切に確立される必要があります (Lazaridis and Robertson, 2016)。 TBI における以前のガイドラインの実装は、ケアを改善し、健康関連のコストを削減することを示しており、確立された臨床プロトコルで達成したいと考えています (Faul et al., 2007)。

全体的な研究デザイン

マルチモダリティ モニタリング パラメーター (頭蓋内圧、脳組織酸素およびマイクロダイアリシス パラメーター) を組み込んだ標準化された臨床プロトコルを、脳化学が乱れた外傷性脳損傷 (TBI) 患者コホートに体系的かつ厳密に適用する方法を探る治療アルゴリズムを提案します ( LPR > 25)。

私たちの主な結果の指標は、プロトコルがLPRを改善する能力と、提案された治療カテゴリーのいずれかに層別化される可能性のある患者の数を確認する能力です（以下を参照）.

介入と評価

包含に続いて、患者は、頭蓋内圧（ICP）モニター装置、脳組織酸素モニター（PbO2）、および脳生化学を評価するためのマイクロダイアリシスを含む鎮静および換気TBI患者の標準的な臨床モニタリングを使用して監視されます（Le Roux et al。、 2014、ハッチンソンら、2015)。 ICP と PbO2 は継続的に測定されますが、マイクロダイアリシス サンプルは 1 時間ごとに測定されます。 LPR の乱れが特定された場合 (LPR > 25)、患者のモニタリング頻度は 30 分ごとに増加します。 細胞レベルでの異常なエネルギー生成の主要な尺度は、LPR>25 です。 この閾値は、好ましくない長期転帰に関連することが示されています (Timofeev et al., 2011, Stein et al., 2012)。 2 つの連続したサンプルで LPR > 25 の場合 (スプリアスまたは一時的な錯乱を避けるため)、他の同時モニタリング モダリティに応じて特定の治療戦略がトリガーされます。 各介入の後、LPRが修正されたかどうか、またはプロトコルのさらなるステップを実行する必要があるかどうかを確認するために、2つの連続したマイクロダイアリシスサンプルが採取されます。 一連の介入は、既存の文献における各介入と LPR との関連の強さに基づいて選択されています (Hutchinson et al., 2015)。

ステージ 1: 頭蓋内圧亢進症の矯正; ICP を <20mmHg に補正 ICP の上昇は、脳灌流圧を低下させることにより、損傷した脳への基質と酸素の両方の送達を阻害し、それ自体が転帰不良の独立した予測因子となります (Marmarou et al., 1991, Bratton et al., 2007b)。 . 急性の状況では、ICP を下げる迅速な手段として、高張生理食塩水 (中心静脈ボーラスによる 5% 生理食塩水 100ml) を使用します (Marko、2012 年)。 これに続いて、確立された ICP プロトコル (Helmy et al., 2007) を使用した ICP 制御手段のエスカレーションが行われます。

ステージ 2: 十分な酸素化を確保します。 PbO2>15mmHg を上げる

LPR の増加は虚血を反映している可能性があり、まず、PbO2 を 15mmHg より高くすることにより、適切な酸素化を確保します。 この PbO2 の閾値は、文献で生理学的と認識されています (van den Brink et al., 2000)。 外傷性脳損傷で認識される脳組織への酸素の利用可能性には、2 つの可能な制限があります。

1. 不十分な酸素供給 (DO2(脳) = 脳血流 (CBF) x 血液中の酸素容量) まず、血液内の十分なヘモグロビン濃度 (>8g/dl) と正常血液量を確保して、十分な酸素運搬能力を確保します。 脳灌流圧 (CPP) は、CBF の代理として監視され、通常は NCCU で昇圧剤を使用して約 60 ～ 80 mmHg に維持されます。 CPP 目標は、ICM+ ソフトウェアを利用する個々の患者の自己調節パラメーターに基づきます。 圧力反応性指数 (PRx) は、異なる CPP に対して自動調節する脳血管系の能力の尺度です (Czosnyka et al., 1997)。 患者の CPP をこの自己調節範囲に保つことは、結果を改善する観察研究で示されています (Aries et al., 2012, Needham et al., 2016)。 PRx が >0.3 の場合、CPP を 10 ～ 20 mmHg 増加させます (BTF ガイドラインで提案されている上限しきい値に従って、最大 80 mmHg まで) (Bratton et al., 2007a)。
2. 拡散障壁 十分な酸素供給があっても、毛細血管レベルでの微小循環の虚脱は、組織の低酸素症につながる可能性があります (Menon et al., 2004)。 この状況では、動脈血の酸素分圧 (PaO2) を増加させると、血液と脳組織内の酸素との間の勾配が増加し、酸素が組織に送り込まれる可能性があります (Reinert et al., 2003)。 これは、部分吸気酸素 (FiO2) を 40% 増加させて最大 80% の FiO2 にすることで達成されます。

ステージ 3: 適切な代謝基質の送達を確保します。脳内グルコースの増加 >1.0 mmol/L グルコースは、解糖によってピルビン酸を生成するための主要な生化学的基質です。 マイクロダイアリシスを使用して測定された脳組織の低血糖は、外傷性脳損傷後に一般的であることが示されており、好ましくない結果と相関しています (Stein et al., 2012)。 脳組織のグルコースレベルが 1.0 mmol/L 未満に低下した場合、50% デキストロースを使用して、低レベルが脳組織の低血糖と相関することが示されているため (Oddo et al., 2008)、血漿グルコースを 7 ～ 10 mmol/L に増加させます。 . グルコース操作は、LPR を改善することが以前に実証されています (Oddo et al., 2008)。

ステージ 4: すべてのモニタリングモダリティが正常化されているにもかかわらず、持続的な LPR>25。ミトコンドリアの機能不全を考慮する ミトコンドリアは、トリカルボン酸 (TCA) サイクルにおいて、酸素および適切な生化学的基質 (通常はピルビン酸) の存在下で、アデニン三リン酸 (ATP) を生成する細胞内の酸化的リン酸化の部位です。 外傷性脳損傷後、十分な酸素化とグルコースの存在下でさえ、ミトコンドリアはこれらの基質をエネルギー生成に利用できないことが経験的に証明されています (Verweij et al., 2000)。 この状況では、限られた量の ATP が嫌気性経路を介して生成され、副産物として乳酸が生成され、LPR が増加します。 この場合、LP比は増加しますが、正常なピルビン酸濃度(>70mmol/l)です。 この状況では、受け入れられている薬物療法はありませんが、文献では、トリカルボン酸回路の構成要素であるコハク酸 (Ehinger et al., 2016) と、カルシニューリン阻害剤であるシクロスポリン A (Mbye et al., 2009) の両方が示されています。ミトコンドリア機能障害に対する潜在的な有効性、およびサイクロスポリン A は、TBI 患者における証明済みの安全性プロファイルを持っています (Mazzeo et al., 2009)。 ミトコンドリア機能障害の治療において有望な結果を示している新規の神経保護剤または代謝基質を検討するかどうかを決定するのは、治療する医師次第です。

サンプリング戦略とデータ収集

マルチモダリティ モニタリング パラメータは、ICP、CPP (PRx)、PbO2、提供される可能性のある治療法など、リアルタイムで神経集中治療室 (NCCU) に収集されます。 脳代謝物であるグルコース、ピルビン酸、乳酸、グリセロール、グルタミン酸などの微量透析パラメーターは、NCCU の研究看護師によって 30 分ごとにサンプリングされます。 頭蓋内モニタリングが不要になった場合は、従来の管理に従って中止します。 患者が受けた介入の回数とプロトコルからの逸脱が記録されます。