Étude de surveillance multimodale TBI (monTBI)

Arrière-plan:

Le traumatisme crânien (TCC, « traumatisme crânien ») est une cause majeure de morbidité et de mortalité dans le monde (Hyder et al., 2007). Au cours des quatre premières décennies de la vie, les traumatismes sont la principale cause de décès et le TCC est impliqué dans au moins la moitié des cas (Jennett, 1996). Au Royaume-Uni, 1 500 pour 100 000 de la population (total 1 million) fréquentent les services des accidents et des urgences avec un traumatisme crânien par an. Parmi ceux-ci, environ 135 000 personnes sont admises chaque année et on estime à 500 000 le nombre de personnes (âgées de 16 à 74 ans) souffrant d'un handicap de longue durée résultant directement d'un TCC (Headway, 2016). Environ 10 personnes sur 100 000 meurent chaque année d'un traumatisme crânien (Jennett et MacMillan, 1981, Hutchinson et al., 1998).

Le principal déterminant du résultat du TBI est la gravité de la blessure primaire, qui est irréversible. Cependant, une lésion primaire conduit invariablement à l'activation de cascades cellulaires et moléculaires qui médient d'autres lésions secondaires qui évoluent au cours des heures et des jours suivants (Masel et DeWitt, 2010) et sont donc susceptibles d'une intervention thérapeutique. Ces cascades moléculaires peuvent entraîner un gonflement du cerveau dans les limites d'un compartiment intracrânien fixe, entraînant une augmentation de la pression intracrânienne (PIC) et compromettant la pression de perfusion cérébrale (PPC) (Werner et Engelhard, 2007). Le contrôle de la PIC et le maintien de la PP ont été le fondement de la prise en charge neuro-intensive du TBI pendant plusieurs décennies, cependant, un récent essai clinique randomisé multicentrique n'a pas pu montrer de résultat favorable à long terme avec la thérapie guidée par la PIC (Carney et al., 2012 ).

L'unité de soins intensifs neurologique (NCCU) de Cambridge est un leader mondial de la surveillance TBI et utilise régulièrement une surveillance multimodale comprenant la surveillance ICP, l'oxygène des tissus cérébraux et la microdialyse, chez chaque patient TBI. Conceptuellement, la surveillance de la microdialyse est une méthode attrayante d'évaluation de la biochimie tissulaire car elle fournit une mesure directe des substrats métaboliques au niveau cellulaire auquel se produit la défaillance énergétique. Plus précisément, la mesure dérivée de la microdialyse du rapport lactate/pyruvate (LPR) est une mesure de l'état redox cellulaire et donc de l'équilibre entre le métabolisme aérobie et anaérobie. À ce jour, les études dans la littérature se sont concentrées sur la démonstration que les paramètres de surveillance individuels, par ex. Le LPR>25 dérivé de la microdialyse est corrélé à un résultat défavorable dans les analyses multivariées (Sarrafzadeh et al., 2000, Timofeev et al., 2011).

L'une des raisons pour lesquelles il n'a pas été prouvé qu'un essai de surveillance de l'ICP donne de meilleurs résultats est qu'il existe plusieurs voies alternatives aux lésions neuronales, notamment l'apport insuffisant d'oxygène (Nortje et Gupta, 2006), la barrière de diffusion dans les tissus (Smielewski et al., 2002), hypoglycémie tissulaire (Vespa et al., 2003) et dysfonctionnement mitochondrial (Verweij et al., 2000). Notre compréhension de ces mécanismes physiopathologiques a été grandement avancée par l'utilisation de la surveillance multimodale, y compris la mesure directe de l'oxygène des tissus cérébraux et la microdialyse cérébrale. En théorie, ces états physiopathologiques pourraient être traités en utilisant un traitement de réduction de l'ICP, en augmentant la pression de perfusion cérébrale (PPC), en augmentant l'apport d'oxygène et en augmentant l'apport de glucose. Cependant, nous ne connaissons pas actuellement la meilleure façon de combiner ces traitements et ils sont souvent utilisés ensemble, ce qui rend difficile une analyse indépendante. De plus, il n'existe actuellement aucune thérapie approuvée pour le dysfonctionnement mitochondrial, et bien que certains prétendent que le dysfonctionnement mitochondrial est imminent dans l'augmentation de la LPR (Nordstrom et al., 2016), la réalité est plus complexe car il y aura des conditions qui peuvent être traitées avec une augmentation de la LPR. , mais ces états doivent être mieux établis pour les cliniciens afin de guider avec précision le traitement (Lazaridis et Robertson, 2016). Les mises en œuvre précédentes des lignes directrices dans le TBI ont montré qu'elles amélioraient les soins et réduisaient les coûts liés à la santé, ce que nous espérons réaliser avec notre protocole clinique établi (Faul et al., 2007).

Conception globale de la recherche

Nous proposons un algorithme de traitement explorant comment un protocole clinique standardisé qui intègre des paramètres de surveillance multimodalité (pression intracrânienne, oxygène du tissu cérébral et paramètres de microdialyse) peut être appliqué systématiquement et rigoureusement dans une cohorte de patients atteints de lésions cérébrales traumatiques (TCC) avec une chimie cérébrale dérangée ( LPR > 25).

Notre principale mesure de résultat est la capacité du protocole à améliorer le LPR, ainsi que de voir combien de patients peuvent être stratifiés dans l'une des catégories de traitement suggérées (voir ci-dessous).

Interventions et évaluations

Après l'inclusion, les patients seront suivis en utilisant la surveillance clinique standard pour les patients TBI sous sédation et ventilés qui comprend un dispositif de surveillance de la pression intracrânienne (PIC), un moniteur d'oxygène des tissus cérébraux (PbO2) et une microdialyse pour évaluer la biochimie cérébrale (Le Roux et al., 2014, Hutchinson et al., 2015). Alors que l'ICP et le PbO2 sont mesurés en continu, les échantillons de microdialyse sont mesurés toutes les heures. Si un dérangement dans la LPR est identifié (LPR> 25), les patients auront une augmentation de la fréquence de surveillance à toutes les 30 minutes. Notre principale mesure de la génération d'énergie dérangée au niveau cellulaire est un LPR>25. Il a été démontré que ce seuil est lié à un résultat défavorable à long terme (Timofeev et al., 2011, Stein et al., 2012). Si le LPR> 25 sur deux échantillons consécutifs (pour éviter les dérangements parasites ou transitoires), il déclenchera des stratégies de traitement spécifiques en fonction des autres modalités de surveillance contemporaines. Après chaque intervention, deux échantillons de microdialyse consécutifs seront prélevés pour confirmer si la LPR a été corrigée ou si une étape supplémentaire du protocole doit être franchie. La séquence des interventions a été choisie sur la base de la force d'association de chaque intervention avec la LPR dans la littérature existante (Hutchinson et al., 2015).

ÉTAPE 1 : Correction de l'hypertension intracrânienne ; ICP corrigé à <20 mmHg L'ICP élevé compromet l'apport de substrat et d'oxygène au cerveau blessé, en réduisant la pression de perfusion cérébrale) et est en soi un prédicteur indépendant de mauvais résultats (Marmarou et al., 1991, Bratton et al., 2007b) . Dans le cadre aigu, nous utiliserons une solution saline hypertonique (100 ml de solution saline à 5 % par bolus veineux central) comme moyen rapide de réduire l'ICP (Marko, 2012). Cela sera suivi d'une escalade des mesures de contrôle ICP en utilisant notre protocole ICP établi (Helmy et al., 2007).

ÉTAPE 2 : Assurer une oxygénation suffisante ; augmenter la PbO2>15mmHg

L'augmentation de la LPR peut refléter une ischémie et, dans un premier temps, nous nous assurerons qu'il y a une oxygénation adéquate en augmentant la PbO2 > 15 mmHg. Ce seuil de PbO2 a été reconnu comme physiologique dans la littérature (van den Brink et al., 2000). Il existe deux limitations possibles à la disponibilité de l'oxygène dans les tissus cérébraux reconnues dans le TBI :

1. Apport d'oxygène inadéquat (DO2 (cerveau) = débit sanguin cérébral (CBF) x capacité d'oxygène dans le sang) Tout d'abord, nous assurerons une concentration d'hémoglobine adéquate (> 8 g/dl) dans le sang et une normovolémie pour assurer une capacité de transport d'oxygène adéquate. La pression de perfusion cérébrale (PPC) est surveillée en tant que substitut du DSC et est généralement maintenue à environ 60-80 mmHg à l'aide de vasopresseurs dans l'UCNI. L'objectif de RPC sera basé sur les paramètres d'autorégulation de chaque patient utilisant le logiciel ICM+. L'indice de réactivité à la pression (PRx) est une mesure de la capacité du système vasculaire cérébral à s'autoréguler en fonction de différents CPP (Czosnyka et al., 1997). Le maintien du CPP du patient dans cette plage d'autorégulation a été démontré dans des études observationnelles pour améliorer les résultats (Aries et al., 2012, Needham et al., 2016). Si le PRx est > 0,3, nous augmenterons le CPP de 10 à 20 mmHg (jusqu'à un maximum de 80 mmHg selon le seuil supérieur suggéré dans les directives du BTF) (Bratton et al., 2007a).
2. Barrière de diffusion Même avec un apport d'oxygène adéquat, un collapsus microcirculatoire au niveau capillaire peut entraîner une hypoxie tissulaire (Menon et al., 2004). Dans ce cas, l'augmentation de la pression partielle d'oxygène dans le sang artériel (PaO2) peut augmenter le gradient entre l'oxygène dans le sang et le tissu cérébral et entraîner l'oxygène dans les tissus (Reinert et al., 2003). Ceci sera réalisé en augmentant la fraction d'oxygène inspiré (FiO2) de 40 % jusqu'à un maximum de FiO2 de 80 %.

ÉTAPE 3 : Assurer une livraison adéquate du substrat métabolique ; augmenter la glycémie cérébrale > 1,0 mmol/L Le glucose est le principal substrat biochimique permettant de générer du pyruvate par glycolyse. L'hypoglycémie du tissu cérébral, mesurée à l'aide de la microdialyse, s'est avérée courante après un TBI et est corrélée à une évolution défavorable (Stein et al., 2012). Si les niveaux de glucose dans les tissus cérébraux chutent <1,0 mmol/L, nous augmenterons le glucose plasmatique à 7-10 mmol/L, car il a été démontré que des niveaux inférieurs sont corrélés à l'hypoglacemie des tissus cérébraux (Oddo et al., 2008), en utilisant du dextrose à 50 %. . Il a déjà été démontré que la manipulation du glucose améliore la LPR (Oddo et al., 2008).

ÉTAPE 4 : LPR persistant > 25 malgré toutes les modalités de surveillance normalisées ; envisager un dysfonctionnement mitochondrial Les mitochondries sont le site de la phosphorylation oxydative dans les cellules générant de l'adénine-tri-phosphate (ATP) en présence d'oxygène et d'un substrat biochimique approprié (généralement du pyruvate) dans le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA). Il a été démontré empiriquement qu'après un TBI, même en présence d'une oxygénation adéquate et de glucose, les mitochondries sont incapables d'utiliser ces substrats pour la génération d'énergie (Verweij et al., 2000). Dans cette circonstance, des quantités limitées d'ATP sont générées par des voies anaérobies générant du lactate comme sous-produit, augmentant ainsi le LPR. Dans ce cas, le ratio LP est augmenté, mais avec une concentration normale en pyruvate (>70mmol/l). Dans cette circonstance, il n'y a pas de thérapies pharmacologiques acceptées bien que dans la littérature, le succinate, un composant du cycle de l'acide tricarboxylique (Ehinger et al., 2016), et la cyclosporine A, un inhibiteur de la calcineurine (Mbye et al., 2009) aient montré efficacité potentielle contre le dysfonctionnement mitochondrial, et la cyclosporine A a un profil d'innocuité prouvé chez les patients TCC (Mazzeo et al., 2009). Il appartiendra au médecin traitant de décider s'il souhaite envisager de nouveaux agents neuroprotecteurs ou substrats métaboliques qui ont montré des résultats prometteurs dans le traitement de la dysfonction mitochondriale.

Stratégies d'échantillonnage et collecte de données

Les paramètres de surveillance multimodalité sont collectés dans l'unité de soins neuro-critiques (NCCU) en temps réel, y compris ICP, CPP (PRx) et PbO2 ainsi que les traitements potentiels fournis. Les paramètres de la microdialyse, y compris les métabolites cérébraux glucose, pyruvate, lactate, glycérol et glutamate, seront échantillonnés toutes les 30 minutes par les infirmières de recherche de l'UNCU. Lorsque la surveillance intracrânienne n'est plus jugée nécessaire, elle sera interrompue selon la prise en charge conventionnelle. Le nombre d'interventions que le patient reçoit et tout écart par rapport au protocole seront enregistrés.