TBI multimodal overvågningsundersøgelse (monTBI)

Baggrund:

Traumatisk hjerneskade (TBI, "hovedskade) er en væsentlig årsag til sygelighed og dødelighed på verdensplan (Hyder et al., 2007). I løbet af de første fire årtier af livet er traumer den førende dødsårsag, og TBI er involveret i mindst halvdelen af ​​antallet af tilfælde (Jennett, 1996). I Storbritannien kommer 1.500 pr. 100.000 af befolkningen (i alt 1 million) til ulykkes- og beredskabsafdelinger med en hovedskade om året. Af disse bliver omkring 135.000 personer indlagt hvert år, og der er anslået 500.000 personer (i alderen 16 - 74) med langvarige handicap som et direkte resultat af TBI (Headway, 2016). Cirka 10 ud af 100.000 om året dør af hovedskade (Jennett og MacMillan, 1981, Hutchinson et al., 1998).

Den væsentligste determinant for resultatet fra TBI er sværhedsgraden af ​​den primære skade, som er irreversibel. Primær skade fører dog uvægerligt til aktivering af cellulære og molekylære kaskader, som medierer yderligere sekundær skade, der udvikler sig i løbet af de efterfølgende timer og dage (Masel og DeWitt, 2010) og er derfor modtagelige for terapeutisk intervention. Disse molekylære kaskader kan føre til hjernehævelse inden for rammerne af et fast intrakranielt rum, hvilket fører til øget intrakranielt tryk (ICP) og kompromitterende cerebralt perfusionstryk (CPP) (Werner og Engelhard, 2007). Kontrol af ICP og vedligeholdelse af CPP har været grundlaget for neurointensiv behandling af TBI i flere årtier, dog kunne et nyligt multicenter randomiseret klinisk forsøg ikke vise et langsigtet gunstigt resultat med ICP-guidet terapi (Carney et al., 2012) ).

Neuro Critical Care Unit (NCCU) i Cambridge er førende i verden inden for TBI-monitorering og anvender rutinemæssigt multimodal overvågning bestående af ICP, hjernevævsilt og mikrodialysemonitorering i hver TBI-patient. Konceptuelt er mikrodialysemonitorering en attraktiv metode til at vurdere vævsbiokemi, da den giver et direkte mål for metaboliske substrater på celleniveau, hvor energisvigt opstår. Specifikt er det mikrodialyseafledte mål Lactat/Pyruvat Ratio (LPR) et mål for cellulær redoxtilstand og derfor balancen mellem aerob og anaerob metabolisme. Hidtil har studier i litteraturen fokuseret på at påvise, at individuelle overvågningsparametre f.eks. mikrodialyse afledt LPR>25 korrelerer med et ugunstigt resultat i multivariate analyser (Sarrafzadeh et al., 2000, Timofeev et al., 2011).

En grund til, at et ICP-monitoreringsforsøg ikke har vist sig at give et forbedret resultat, er, at der er flere alternative veje til neuronal skade, herunder utilstrækkelig ilttilførsel (Nortje og Gupta, 2006), diffusionsbarriere i væv (Smielewski et al., 2002). vævshypoglykæmi (Vespa et al., 2003) og mitokondriel dysfunktion (Verweij et al., 2000). Vores forståelse af disse patofysiologiske mekanismer er blevet meget fremskreden ved brugen af ​​multimodalitetsovervågning, herunder direkte måling af hjernevævsilt og cerebral mikrodialyse. I teorien kunne disse patofysiologiske tilstande behandles ved hjælp af behandling af ICP-sænkende terapi, forøgelse af cerebralt perfusionstryk (CPP), forøgelse af ilttilførsel og forøgelse af glukosetilførsel. Selvom vi i øjeblikket ikke kender den bedste måde at kombinere disse behandlinger på, og de bruges ofte sammen, hvilket gør uafhængig analyse vanskelig. Desuden er der i øjeblikket ingen godkendt behandling for mitokondriel dysfunktion, og mens nogle hævder, at mitokondriel dysfunktion er nært forestående i øget LPR (Nordstrom et al., 2016), er virkeligheden mere kompleks, da der vil være tilstande, der kan behandles med en øget LPR. , men disse tilstande skal etableres bedre for klinikere for at kunne vejlede behandlingen nøjagtigt (Lazaridis og Robertson, 2016). Tidligere implementeringer af retningslinjer i TBI har vist sig at forbedre pleje og reducere sundhedsrelaterede omkostninger, noget vi håber at opnå med vores etablerede kliniske protokol (Faul et al., 2007).

Overordnet forskningsdesign

Vi foreslår en behandlingsalgoritme, der undersøger, hvordan en standardiseret klinisk protokol, der inkorporerer multimodalitetsovervågningsparametre (intrakranielt tryk, hjernevævsilt og mikrodialyseparametre) kan anvendes systematisk og strengt i en patientkohorte med traumatisk hjerneskade (TBI) med forstyrret hjernekemi ( LPR >25).

Vores primære udfaldsmetrik er protokollens evne til at forbedre LPR, samt at se, hvor mange patienter, der kan stratificeres i nogen af ​​de foreslåede behandlingskategorier (se nedenfor).

Interventioner og vurderinger

Efter inklusion vil patienter blive overvåget ved hjælp af standard klinisk monitorering for sederede og ventilerede TBI-patienter, som inkluderer en Intrakranial Pressure (ICP) monitoranordning, en hjernevævsiltmonitor (PbO2) og mikrodialyse for at vurdere hjernens biokemi (Le Roux et al., 2014, Hutchinson et al., 2015). Mens ICP og PbO2 måles kontinuerligt, måles mikrodialyseprøver hver time. Hvis der identificeres en forstyrrelse i LPR (LPR>25), vil patienterne få en stigning i monitoreringsfrekvensen til hvert 30. minut. Vores primære mål for generering af forstyrret energi på celleniveau er en LPR>25. Denne tærskel har vist sig at relatere til et ugunstigt langsigtet resultat (Timofeev et al., 2011, Stein et al., 2012). Hvis LPR>25 på to på hinanden følgende prøver (for at undgå falske eller forbigående forstyrrelser) vil det udløse specifikke behandlingsstrategier afhængigt af de andre samtidige overvågningsmodaliteter. Efter hver intervention vil der blive taget to på hinanden følgende mikrodialyseprøver for at bekræfte, om LPR er blevet korrigeret, eller om der skal tages et yderligere trin i protokollen. Rækkefølgen af ​​interventioner er valgt på baggrund af styrken af ​​hver interventions association med LPR i den eksisterende litteratur (Hutchinson et al., 2015).

TRIN 1: Korrektion af intrakraniel hypertension; ICP korrigeret til <20 mmHg Forhøjet ICP kompromitterer leveringen af ​​både substrat og ilt til den skadede hjerne ved at reducere cerebralt perfusionstryk) og er i sig selv en uafhængig forudsigelse for dårligt resultat (Marmarou et al., 1991, Bratton et al., 2007b) . I den akutte situation vil vi bruge hypertonisk saltvand (100ml 5% saltvand ved central venøs bolus) som et hurtigt middel til at reducere ICP (Marko, 2012). Dette vil blive efterfulgt af en eskalering af ICP-kontrolforanstaltninger ved hjælp af vores etablerede ICP-protokol (Helmy et al., 2007).

TRIN 2: Sørg for tilstrækkelig iltning; øge PbO2>15mmHg

Øget LPR kan afspejle iskæmi, og i første omgang vil vi sikre, at der er tilstrækkelig iltning ved at øge PbO2>15 mmHg. Denne tærskel for PbO2 er blevet anerkendt som fysiologisk i litteraturen (van den Brink et al., 2000). Der er to mulige begrænsninger for ilttilgængeligheden til hjernevæv, der genkendes ved TBI:

1. Utilstrækkelig ilttilførsel (DO2(hjerne)=Cerebral Blood Flow (CBF) x Oxygenkapacitet i blodet) For det første vil vi sikre tilstrækkelig hæmoglobinkoncentration (>8g/dl) i blodet og normovolæmi for at sikre tilstrækkelig iltbærende kapacitet. Cerebralt perfusionstryk (CPP) overvåges som et surrogat af CBF og holdes normalt på omkring 60-80 mmHg ved hjælp af vasopressorer i NCCU. CPP-målet vil være baseret på de autoregulatoriske parametre for den enkelte patient ved hjælp af ICM+-software. Trykreaktivitetsindekset (PRx) er et mål for den cerebrale vaskulaturs evne til at autoregulere til forskellige CPP (Czosnyka et al., 1997). At holde patientens CPP i dette autoregulatoriske område er blevet vist i observationsstudier for at forbedre resultatet (Aries et al., 2012, Needham et al., 2016). Hvis PRx er >0,3, vil vi øge CPP med 10-20 mmHg (til et maksimum på 80 mmHg i henhold til den øvre tærskel, der er foreslået i BTF-retningslinjerne) (Bratton et al., 2007a).
2. Diffusionsbarriere Selv med tilstrækkelig ilttilførsel kan mikrocirkulatorisk kollaps på kapillærniveau føre til vævshypoksi (Menon et al., 2004). I denne omstændighed kan en forøgelse af partialtrykket af oxygen i arterielt blod (PaO2) øge gradienten mellem oxygen i blodet og hjernevævet og drive oxygen ind i vævene (Reinert et al., 2003). Dette vil blive opnået ved at øge den fraktionelle indåndede oxygen (FiO2) med 40 % til et maksimalt FiO2 på 80 %.

TRIN 3: Sørg for tilstrækkelig metabolisk substratlevering; øge hjerneglukose >1,0 mmol/L Glucose er det primære biokemiske substrat for at generere pyruvat gennem glykolyse. Hjernevævshypoglykæmi, målt ved hjælp af mikrodialyse, har vist sig at være almindelig efter TBI og er korreleret med et ugunstigt resultat (Stein et al., 2012). Hvis glukoseniveauet i hjernevæv falder <1,0 mmol/L, vil vi øge plasmaglukose til 7-10 mmol/L, da lavere niveauer har vist sig at korrelere med hjernevævshypoglakæmi (Oddo et al., 2008) ved brug af 50 % dextrose . Glukosemanipulation har tidligere vist sig at forbedre LPR (Oddo et al., 2008).

TRIN 4: Vedvarende LPR>25 trods alle overvågningsmodaliteter normaliseret; overveje mitokondriel dysfunktion Mitokondrierne er stedet for oxidativ fosforylering i celler, der genererer adenin-tri-phosphat (ATP) i nærvær af oxygen og passende biokemiske substrat (typisk pyruvat) i tricarboxylsyre (TCA) cyklus. Det er blevet empirisk påvist, at mitokondrierne efter TBI, selv i nærvær af tilstrækkelig iltning og glukose, ikke er i stand til at udnytte disse substrater til energigenerering (Verweij et al., 2000). I denne omstændighed genereres begrænsede mængder ATP gennem anaerobe veje, der genererer laktat som et biprodukt, hvilket øger LPR. I dette tilfælde øges LP-forholdet, men med en normal pyruvatkoncentration (>70mmol/l). I denne omstændighed er der ingen accepterede farmakologiske terapier, selvom både succinat, en komponent i tricarboxylsyrecyklussen (Ehinger et al., 2016), og Cyclosporin A, en calcineurinhæmmer, (Mbye et al., 2009) i litteraturen har vist. potentiel effekt mod mitokondriel dysfunktion, og Cyclosporin A har en dokumenteret sikkerhedsprofil hos TBI-patienter (Mazzeo et al., 2009). Det vil være op til den behandlende læge at beslutte, om de ønsker at overveje nye neurobeskyttende midler eller metaboliske substrater, der har vist lovende resultater i behandlingen af ​​mitokondriel dysfunktion.

Stikprøvestrategier og dataindsamling

Multimodalitetsovervågningsparametre indsamles i den neurokritiske plejeenhed (NCCU) i realtid, inklusive ICP, CPP (PRx) og PbO2 samt mulige behandlinger. Mikrodialyseparametre, herunder hjernemetabolitterne glucose, pyruvat, lactat, glycerol og glutamat, vil blive udtaget hvert 30. minut af forskningssygeplejersker i NCCU. Når intrakraniel overvågning ikke længere vurderes at være nødvendig, vil den blive afbrudt i henhold til konventionel behandling. Antallet af indgreb, som patienten modtager, og eventuelle afvigelser fra protokollen vil blive registreret.