Studio di monitoraggio multimodale TBI (monTBI)

Sfondo:

La lesione cerebrale traumatica (TBI, "lesione alla testa) è una delle principali cause di morbilità e mortalità in tutto il mondo (Hyder et al., 2007). Durante le prime quattro decadi di vita, il trauma è la principale causa di morte e il trauma cranico è coinvolto in almeno la metà dei casi (Jennett, 1996). Nel Regno Unito, 1.500 su 100.000 della popolazione (totale 1 milione) frequentano i reparti di pronto soccorso con un trauma cranico all'anno. Di questi, ogni anno vengono ricoverate circa 135.000 persone e ci sono circa 500.000 persone (di età compresa tra 16 e 74 anni) con disabilità a lungo termine come conseguenza diretta del trauma cranico (Headway, 2016). Circa 10 persone su 100.000 all'anno muoiono per trauma cranico (Jennett e MacMillan, 1981, Hutchinson et al., 1998).

Il principale fattore determinante dell'esito del trauma cranico è la gravità della lesione primaria, che è irreversibile. Tuttavia, il danno primario porta invariabilmente all'attivazione di cascate cellulari e molecolari che mediano ulteriori danni secondari che si evolvono nelle ore e nei giorni successivi (Masel e DeWitt, 2010) e sono quindi suscettibili di intervento terapeutico. Queste cascate molecolari possono portare al rigonfiamento del cervello entro i confini di un compartimento intracranico fisso, con conseguente aumento della pressione intracranica (ICP) e compromissione della pressione di perfusione cerebrale (CPP) (Werner e Engelhard, 2007). Il controllo dell'ICP e il mantenimento della CPP è stato il fondamento della gestione della terapia neurointensiva del trauma cranico per diversi decenni, tuttavia, un recente studio clinico multicentrico randomizzato non ha potuto mostrare un esito favorevole a lungo termine con la terapia guidata dell'ICP (Carney et al., 2012 ).

La Neuro Critical Care Unit (NCCU) di Cambridge è leader mondiale nel monitoraggio del trauma cranico e utilizza abitualmente il monitoraggio multimodale che comprende ICP, ossigeno del tessuto cerebrale e monitoraggio della microdialisi, in ogni paziente con trauma cranico. Concettualmente, il monitoraggio della microdialisi è un metodo interessante per valutare la biochimica dei tessuti in quanto fornisce una misura diretta dei substrati metabolici a livello cellulare in cui si verifica l'interruzione di energia. In particolare, la misura del rapporto lattato/piruvato (LPR) derivata dalla microdialisi è una misura dello stato redox cellulare e quindi dell'equilibrio tra metabolismo aerobico e anaerobico. Ad oggi, gli studi in letteratura si sono concentrati sulla dimostrazione che i singoli parametri di monitoraggio, ad es. LPR>25 derivato dalla microdialisi correla con un risultato sfavorevole nelle analisi multivariate (Sarrafzadeh et al., 2000, Timofeev et al., 2011).

Uno dei motivi per cui uno studio di monitoraggio dell'ICP non ha dimostrato di fornire risultati migliori è che esistono diverse vie alternative al danno neuronale, tra cui l'apporto insufficiente di ossigeno (Nortje e Gupta, 2006), la barriera di diffusione all'interno dei tessuti (Smielewski et al., 2002), ipoglicemia tissutale (Vespa et al., 2003) e disfunzione mitocondriale (Verweij et al., 2000). La nostra comprensione di questi meccanismi fisiopatologici è stata notevolmente avanzata dall'uso del monitoraggio multimodale, inclusa la misurazione diretta dell'ossigeno nel tessuto cerebrale e la microdialisi cerebrale. In teoria, questi stati fisiopatologici potrebbero essere trattati utilizzando il trattamento della terapia di abbassamento dell'ICP, aumentando la pressione di perfusione cerebrale (CPP), aumentando l'apporto di ossigeno e aumentando l'apporto di glucosio. Tuttavia, al momento non conosciamo il modo migliore per combinare questi trattamenti e spesso vengono utilizzati insieme rendendo difficile l'analisi indipendente. Inoltre, attualmente non esiste una terapia approvata per la disfunzione mitocondriale e mentre alcuni affermano che la disfunzione mitocondriale è imminente nell'aumento della LPR (Nordstrom et al., 2016), la realtà è più complessa in quanto vi saranno condizioni curabili con un aumento della LPR , ma questi stati devono essere stabiliti meglio per i medici al fine di guidare con precisione il trattamento (Lazaridis e Robertson, 2016). Le precedenti implementazioni delle linee guida nel trauma cranico hanno dimostrato di migliorare l'assistenza e ridurre i costi relativi alla salute, qualcosa che speriamo di ottenere con il nostro protocollo clinico stabilito (Faul et al., 2007).

Disegno complessivo della ricerca

Proponiamo un algoritmo di trattamento che esplori come un protocollo clinico standardizzato che incorpora parametri di monitoraggio multimodali (pressione intracranica, ossigeno del tessuto cerebrale e parametri di microdialisi) possa essere applicato sistematicamente e rigorosamente in una coorte di pazienti con lesioni cerebrali traumatiche (TBI) con chimica cerebrale squilibrata ( LPR > 25).

La nostra principale metrica di esito è la capacità del protocollo di migliorare l'LPR, nonché di vedere quanti pazienti possono essere stratificati in una qualsiasi delle categorie di trattamento suggerite (vedi sotto).

Interventi e valutazioni

Dopo l'inclusione, i pazienti saranno monitorati utilizzando il monitoraggio clinico standard per i pazienti con TBI sedati e ventilati che include un dispositivo di monitoraggio della pressione intracranica (ICP), un monitor dell'ossigeno del tessuto cerebrale (PbO2) e microdialisi per valutare la biochimica cerebrale (Le Roux et al., 2014, Hutchinson et al., 2015). Mentre ICP e PbO2 vengono misurati continuamente, i campioni di microdialisi vengono misurati ogni ora. Se viene identificato uno squilibrio in LPR (LPR> 25), i pazienti avranno un aumento della frequenza di monitoraggio a ogni 30 minuti. La nostra misura primaria della generazione di energia squilibrata a livello cellulare è un LPR>25. È stato dimostrato che questa soglia è correlata a un esito sfavorevole a lungo termine (Timofeev et al., 2011, Stein et al., 2012). Se l'LPR>25 su due campioni consecutivi (per evitare squilibri spuri o transitori) attiverà strategie di trattamento specifiche a seconda delle altre modalità di monitoraggio contemporanee. Dopo ogni intervento, verranno prelevati due campioni di microdialisi consecutivi per confermare se LPR è stato corretto o se è necessario eseguire un ulteriore passaggio nel protocollo. La sequenza degli interventi è stata scelta sulla base della forza di associazione di ciascun intervento con LPR nella letteratura esistente (Hutchinson et al., 2015).

FASE 1: Correzione dell'ipertensione intracranica; PIC corretta a <20 mmHg Un aumento della PIC compromette l'erogazione sia del substrato che dell'ossigeno al cervello danneggiato, riducendo la pressione di perfusione cerebrale) ed è di per sé un predittore indipendente di esito sfavorevole (Marmarou et al., 1991, Bratton et al., 2007b) . Nel contesto acuto useremo la soluzione salina ipertonica (100 ml di soluzione salina al 5% per bolo venoso centrale) come mezzo rapido per ridurre l'ICP (Marko, 2012). Questo sarà seguito da un'escalation delle misure di controllo ICP utilizzando il nostro protocollo ICP stabilito (Helmy et al., 2007).

FASE 2: Garantire un'ossigenazione sufficiente; aumentare PbO2>15mmHg

L'aumento della LPR può riflettere l'ischemia e in primo luogo ci assicureremo che ci sia un'adeguata ossigenazione aumentando la PbO2>15mmHg. Questa soglia di PbO2 è stata riconosciuta come fisiologica in letteratura (van den Brink et al., 2000). Esistono due possibili limitazioni alla disponibilità di ossigeno nel tessuto cerebrale riconosciute nel trauma cranico:

1. Erogazione di ossigeno inadeguata (DO2 (cervello) = flusso sanguigno cerebrale (CBF) x capacità di ossigeno nel sangue) In primo luogo, garantiremo un'adeguata concentrazione di emoglobina (> 8 g/dl) nel sangue e la normovolemia per garantire un'adeguata capacità di trasporto dell'ossigeno. La pressione di perfusione cerebrale (CPP) viene monitorata come surrogato del CBF e di solito viene mantenuta a circa 60-80 mmHg utilizzando vasopressori nel NCCU. L'obiettivo CPP sarà basato sui parametri di autoregolazione del singolo paziente che utilizza il software ICM+. L'indice di reattività alla pressione (PRx), è una misura della capacità del sistema vascolare cerebrale di autoregolarsi a differenti CPP (Czosnyka et al., 1997). Studi osservazionali hanno dimostrato che mantenere la CPP del paziente in questo intervallo di autoregolazione migliora l'esito (Aries et al., 2012, Needham et al., 2016). Se il PRx è >0,3, aumenteremo la CPP di 10-20 mmHg (fino a un massimo di 80 mmHg come da soglia superiore suggerita nelle linee guida BTF) (Bratton et al., 2007a).
2. Barriera di diffusione Anche con un'adeguata erogazione di ossigeno, il collasso del microcircolo a livello capillare può portare all'ipossia tissutale (Menon et al., 2004). In questa circostanza, l'aumento della pressione parziale dell'ossigeno nel sangue arterioso (PaO2) può aumentare il gradiente tra l'ossigeno all'interno del sangue e il tessuto cerebrale e guidare l'ossigeno nei tessuti (Reinert et al., 2003). Ciò sarà ottenuto aumentando la frazione di ossigeno inspirato (FiO2) del 40% fino a una FiO2 massima dell'80%.

FASE 3: Garantire un'adeguata consegna del substrato metabolico; aumentare il glucosio cerebrale >1,0 mmol/L Il glucosio è il substrato biochimico primario per generare piruvato attraverso la glicolisi. L'ipoglicemia del tessuto cerebrale, misurata mediante microdialisi, ha dimostrato di essere comune dopo un trauma cranico ed è correlata a un esito sfavorevole (Stein et al., 2012). Se i livelli di glucosio nel tessuto cerebrale scendono <1,0 mmol/L, aumenteremo il glucosio plasmatico a 7-10 mmol/L, poiché è stato dimostrato che livelli inferiori sono correlati all'ipoglacemia del tessuto cerebrale (Oddo et al., 2008), utilizzando il 50% di destrosio . È stato precedentemente dimostrato che la manipolazione del glucosio migliora la LPR (Oddo et al., 2008).

FASE 4: LPR persistente>25 nonostante tutte le modalità di monitoraggio normalizzate; considerare la disfunzione mitocondriale I mitocondri sono il sito della fosforilazione ossidativa all'interno delle cellule che generano adenina-tri-fosfato (ATP) in presenza di ossigeno e di un substrato biochimico adatto (tipicamente piruvato) nel ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA). È stato empiricamente dimostrato che in seguito a TBI, anche in presenza di adeguata ossigenazione e glucosio i mitocondri sono incapaci di utilizzare questi substrati per la generazione di energia (Verweij et al., 2000). In questa circostanza, quantità limitate di ATP vengono generate attraverso percorsi anaerobici che generano lattato come sottoprodotto, aumentando così l'LPR. In questo caso, il rapporto LP è aumentato, ma con una normale concentrazione di piruvato (>70mmol/l). In questa circostanza non esistono terapie farmacologiche accettate sebbene in letteratura sia il succinato, componente del ciclo dell'acido tricarbossilico (Ehinger et al., 2016), sia la Ciclosporina A, inibitore della calcineurina, (Mbye et al., 2009) abbiano dimostrato potenziale efficacia contro la disfunzione mitocondriale e la ciclosporina A ha un comprovato profilo di sicurezza nei pazienti con trauma cranico (Mazzeo et al., 2009). Spetterà al medico curante decidere se desidera prendere in considerazione nuovi agenti neuroprotettivi o substrati metabolici che hanno mostrato risultati promettenti nel trattamento della disfunzione mitocondriale.

Strategie di campionamento e raccolta dati

I parametri di monitoraggio multimodale vengono raccolti in tempo reale nell'unità di cura neuro-critica (NCCU), inclusi ICP, CPP (PRx) e PbO2, nonché i potenziali trattamenti forniti. I parametri di microdialisi, inclusi i metaboliti cerebrali glucosio, piruvato, lattato, glicerolo e glutammato, saranno campionati ogni 30 minuti dagli infermieri di ricerca nel NCCU. Quando il monitoraggio intracranico non sarà più ritenuto necessario, verrà interrotto secondo la gestione convenzionale. Verrà registrato il numero di interventi che il paziente riceve e qualsiasi deviazione dal protocollo.