Multimodální monitorovací studie TBI (monTBI)

Pozadí:

Traumatické poranění mozku (TBI, "headporation") je hlavní příčinou morbidity a mortality na celém světě (Hyder et al., 2007). Během prvních čtyř desetiletí života je trauma hlavní příčinou smrti a TBI se podílí nejméně na polovině počtu případů (Jennett, 1996). Ve Spojeném království ročně navštěvuje oddělení úrazů a pohotovosti 1 500 na 100 000 obyvatel (celkem 1 milion) s úrazem hlavy. Z nich je každý rok přijato kolem 135 000 lidí a odhadem je 500 000 lidí (ve věku 16 - 74 let) s dlouhodobým postižením v přímém důsledku TBI (Headway, 2016). Přibližně 10 ze 100 000 ročně zemře na poranění hlavy (Jennett a MacMillan, 1981, Hutchinson et al., 1998).

Hlavním určujícím faktorem výsledku TBI je závažnost primárního poranění, které je nevratné. Primární poškození však vždy vede k aktivaci buněčných a molekulárních kaskád, které zprostředkovávají další sekundární poškození, jež se vyvíjejí v průběhu následujících hodin a dnů (Masel a DeWitt, 2010), a jsou proto přístupné terapeutickému zásahu. Tyto molekulární kaskády mohou vést k otoku mozku v rámci fixního intrakraniálního kompartmentu, což vede ke zvýšenému intrakraniálnímu tlaku (ICP) a kompromitujícímu cerebrálnímu perfuznímu tlaku (CPP) (Werner a Engelhard, 2007). Kontrola ICP a udržování CPP byly základem neurointenzivní péče v léčbě TBI po několik desetiletí, avšak nedávná multicentrická randomizovaná klinická studie nemohla prokázat dlouhodobý příznivý výsledek s ICP řízenou terapií (Carney et al., 2012 ).

Neuro Critical Care Unit (NCCU) v Cambridge je světovým lídrem v monitorování TBI a rutinně využívá multimodální monitorování zahrnující ICP, monitorování kyslíku v mozkové tkáni a mikrodialýzu u každého pacienta s TBI. Koncepčně je monitorování mikrodialýzy atraktivní metodou hodnocení biochemie tkání, protože poskytuje přímé měření metabolických substrátů na buněčné úrovni, na kterých dochází k energetickému selhání. Konkrétně, mikrodialýza odvozená míra laktát/pyruvát poměr (LPR) je mírou buněčného redoxního stavu a tedy rovnováhy mezi aerobním a anaerobním metabolismem. Dosavadní studie v literatuře se zaměřovaly na prokázání toho, že jednotlivé monitorovací parametry např. LPR>25 odvozené z mikrodialýzy korelují s nepříznivým výsledkem v multivariačních analýzách (Sarrafzadeh et al., 2000, Timofeev et al., 2011).

Jedním z důvodů, proč se neprokázalo, že by ICP monitorovací studie přinesla lepší výsledky, je to, že existuje několik alternativních cest k poškození neuronů, včetně nedostatečné dodávky kyslíku (Nortje a Gupta, 2006), difúzní bariéry v tkáních (Smielewski et al., 2002), tkáňová hypoglykémie (Vespa et al., 2003) a mitochondriální dysfunkce (Verweij et al., 2000). Naše chápání těchto patofyziologických mechanismů značně pokročilo díky použití multimodálního monitorování včetně přímého měření kyslíku v mozkové tkáni a mozkové mikrodialýzy. Teoreticky by tyto patofyziologické stavy mohly být léčeny léčbou terapie snižující ICP, zvýšením cerebrálního perfuzního tlaku (CPP), zvýšením dodávky kyslíku a zvýšením dodávky glukózy. V současné době však neznáme nejlepší způsob, jak tyto léčby kombinovat a často se používají společně, což ztěžuje nezávislou analýzu. Navíc v současné době neexistuje žádná schválená léčba mitochondriální dysfunkce, a zatímco někteří tvrdí, že mitochondriální dysfunkce bezprostředně hrozí zvýšeným LPR (Nordstrom et al., 2016), realita je složitější, protože budou existovat stavy, které je možné léčit zvýšeným LPR. , ale tyto stavy je třeba lépe stanovit pro klinické lékaře, aby mohli přesně řídit léčbu (Lazaridis a Robertson, 2016). Předchozí implementace pokynů v TBI prokázala zlepšení péče a snížení nákladů souvisejících se zdravím, čehož doufáme dosáhneme s naším zavedeným klinickým protokolem (Faul et al., 2007).

Celkový design výzkumu

Navrhujeme léčebný algoritmus zkoumající, jak může být standardizovaný klinický protokol, který zahrnuje multimodální monitorovací parametry (intrakraniální tlak, kyslík v mozkové tkáni a parametry mikrodialýzy) systematicky a důsledně aplikován u kohorty pacientů s traumatickým poraněním mozku (TBI) s narušenou chemií mozku ( LPR >25).

Naší hlavní výslednou metrikou je schopnost protokolu zlepšit LPR a také zjistit, kolik pacientů lze stratifikovat do kterékoli z navrhovaných kategorií léčby (viz níže).

Intervence a hodnocení

Po zařazení budou pacienti sledováni pomocí standardního klinického monitorování pacientů s TBI v sedaci a ventilaci, které zahrnuje zařízení pro monitorování intrakraniálního tlaku (ICP), monitor kyslíku v mozkové tkáni (PbO2) a mikrodialýzu k posouzení biochemie mozku (Le Roux et al., 2014, Hutchinson a kol., 2015). Zatímco ICP a PbO2 se měří kontinuálně, vzorky z mikrodialýzy se měří každou hodinu. Pokud je identifikována porucha LPR (LPR>25), u pacientů se frekvence monitorování zvýší na každých 30 minut. Naším primárním měřítkem tvorby vyšinuté energie na buněčné úrovni je LPR>25. Ukázalo se, že tento práh souvisí s nepříznivým dlouhodobým výsledkem (Timofeev et al., 2011, Stein et al., 2012). Pokud LPR>25 na dvou po sobě jdoucích vzorcích (aby se předešlo falešným nebo přechodným poruchám), spustí se specifické léčebné strategie v závislosti na ostatních současných monitorovacích modalitách. Po každém zásahu budou odebrány dva po sobě jdoucí vzorky mikrodialýzy, aby se potvrdilo, zda byla LPR korigována nebo zda je nutné provést další krok v protokolu. Sekvence intervencí byla zvolena na základě síly asociace každé intervence s LPR v existující literatuře (Hutchinson et al., 2015).

FÁZE 1: Korekce intrakraniální hypertenze; ICP korigovaný na <20 mmHg Zvýšený ICP omezuje dodávání substrátu i kyslíku do poraněného mozku snížením mozkového perfuzního tlaku) a sám o sobě je nezávislým prediktorem špatného výsledku (Marmarou et al., 1991, Bratton et al., 2007b) . V akutním stavu použijeme hypertonický fyziologický roztok (100 ml 5% fyziologického roztoku centrálním žilním bolusem) jako rychlý prostředek ke snížení ICP (Marko, 2012). Poté bude následovat eskalace kontrolních opatření ICP pomocí našeho zavedeného protokolu ICP (Helmy et al., 2007).

FÁZE 2: Zajistěte dostatečné okysličení; zvýšit PbO2>15mmHg

Zvýšená LPR může odrážet ischémii a v první řadě zajistíme adekvátní oxygenaci zvýšením PbO2>15 mmHg. Tento práh PbO2 byl v literatuře uznán jako fyziologický (van den Brink et al., 2000). Existují dvě možná omezení dostupnosti kyslíku pro mozkovou tkáň rozpoznávaná u TBI:

1. Nedostatečná dodávka kyslíku (DO2 (mozek) = průtok krve mozkem (CBF) x kapacita kyslíku v krvi) Za prvé zajistíme adekvátní koncentraci hemoglobinu (>8g/dl) v krvi a normovolémii, abychom zajistili adekvátní kapacitu přenosu kyslíku. Cerebrální perfuzní tlak (CPP) je monitorován jako náhrada CBF a je obvykle udržován na hodnotě kolem 60-80 mmHg pomocí vazopresorů v NCCU. Cíl CPP bude založen na autoregulačních parametrech jednotlivého pacienta využívajícího software ICM+. Index tlakové reaktivity (PRx) je měřítkem schopnosti mozkové vaskulatury autoregulovat se na různé CPP (Czosnyka et al., 1997). V observačních studiích bylo prokázáno, že udržení CPP pacienta v tomto autoregulačním rozsahu zlepšuje výsledek (Aries et al., 2012, Needham et al., 2016). Pokud je PRx >0,3, zvýšíme CPP o 10-20 mmHg (na maximum 80 mmHg podle horního prahu navrhovaného v pokynech BTF) (Bratton et al., 2007a).
2. Difúzní bariéra I při dostatečném dodávání kyslíku může mikrocirkulační kolaps na kapilární úrovni vést k tkáňové hypoxii (Menon et al., 2004). Za těchto okolností může zvýšení parciálního tlaku kyslíku v arteriální krvi (PaO2) zvýšit gradient mezi kyslíkem v krvi a mozkovou tkání a vhánět kyslík do tkání (Reinert et al., 2003). Toho bude dosaženo zvýšením frakčního vdechovaného kyslíku (FiO2) o 40 % na maximum FiO2 80 %.

FÁZE 3: Zajistěte adekvátní dodávku metabolického substrátu; zvýšit glukózu v mozku >1,0 mmol/l Glukóza je primární biochemický substrát pro tvorbu pyruvátu prostřednictvím glykolýzy. Ukázalo se, že hypoglykémie mozkové tkáně, měřená pomocí mikrodialýzy, je po TBI běžná a koreluje s nepříznivým výsledkem (Stein et al., 2012). Pokud hladiny glukózy v mozkové tkáni poklesnou < 1,0 mmol/l, zvýšíme plazmatickou glukózu na 7–10 mmol/l, protože se ukázalo, že nižší hladiny korelují s hypoglacemií mozkové tkáně (Oddo et al., 2008), při použití 50% dextrózy . Již dříve bylo prokázáno, že manipulace s glukózou zlepšuje LPR (Oddo et al., 2008).

FÁZE 4: Přetrvávající LPR>25 přes všechny monitorovací modality normalizované; zvážit mitochondriální dysfunkci Mitochondrie jsou místem oxidativní fosforylace v buňkách vytvářejících adenin-trifosfát (ATP) v přítomnosti kyslíku a vhodného biochemického substrátu (typicky pyruvátu) v cyklu trikarboxylové kyseliny (TCA). Empiricky bylo prokázáno, že po TBI, dokonce i v přítomnosti adekvátní oxygenace a glukózy, nejsou mitochondrie schopny využívat tyto substráty pro tvorbu energie (Verweij et al., 2000). Za těchto okolností jsou omezená množství ATP generována anaerobními cestami vytvářejícími laktát jako vedlejší produkt, čímž se zvyšuje LPR. V tomto případě je poměr LP zvýšen, ale s normální koncentrací pyruvátu (>70 mmol/l). Za těchto okolností neexistují žádné akceptované farmakologické terapie, ačkoliv v literatuře se ukazuje jak sukcinát, složka cyklu trikarboxylových kyselin (Ehinger et al., 2016), tak cyklosporin A, inhibitor kalcineurinu (Mbye et al., 2009). potenciální účinnost proti mitochondriální dysfunkci a Cyklosporin A má prokázaný bezpečnostní profil u pacientů s TBI (Mazzeo et al., 2009). Bude na ošetřujícím lékaři, aby rozhodl, zda chce zvážit nová neuroprotektivní činidla nebo metabolické substráty, které vykazují slibné výsledky v léčbě mitochondriální dysfunkce.

Strategie vzorkování a sběr dat

Multimodální monitorovací parametry jsou shromažďovány na jednotce neurokritické péče (NCCU) v reálném čase, včetně ICP, CPP (PRx) a PbO2, stejně jako potenciální poskytované léčby. Parametry mikrodialýzy, včetně mozkových metabolitů glukózy, pyruvátu, laktátu, glycerolu a glutamátu, budou každých 30 minut odebírat vzorky výzkumných sester v NCCU. Pokud již intrakraniální monitorování nebude považováno za nutné, bude přerušeno podle konvenčního způsobu léčby. Zaznamená se počet zákroků, které pacient obdrží, a případná odchylka od protokolu.