TBI 다중 모드 모니터링 연구 (monTBI)

배경:

외상성 뇌 손상(TBI, "두부 손상)"은 전 세계적으로 이환율과 사망률의 주요 원인입니다(Hyder et al., 2007). 삶의 처음 40년 동안 외상은 주요 사망 원인이며 TBI는 사례 수의 절반 이상과 관련됩니다(Jennett, 1996). 영국에서는 인구 100,000명당 1,500명(총 100만 명)이 매년 머리 부상으로 사고 및 응급실을 방문합니다. 이 중 매년 약 135,000명이 입학하고 TBI의 직접적인 결과로 장기 장애가 있는 사람(16~74세)이 약 500,000명 있습니다(Headway, 2016). 매년 10만 명당 약 10명이 머리 부상으로 사망합니다(Jennett and MacMillan, 1981, Hutchinson et al., 1998).

TBI 결과의 주요 결정 요인은 돌이킬 수 없는 1차 손상의 심각도입니다. 그러나 1차 손상은 계속되는 몇 시간 및 며칠에 걸쳐 진화하는 추가 2차 손상을 매개하는 세포 및 분자 캐스케이드의 활성화로 이어지며(Masel 및 DeWitt, 2010) 따라서 치료 개입이 가능합니다. 이러한 분자 캐스케이드는 고정된 두개내 구획의 경계 내에서 뇌 부종을 유발할 수 있으며, 이는 두개내압(ICP)을 증가시키고 뇌관류압(CPP)을 손상시킵니다(Werner and Engelhard, 2007). ICP의 제어 및 CPP의 유지는 수십 년 동안 TBI의 신경 집중 치료 관리의 기반이 되었지만 최근의 다기관 무작위 임상 시험은 ICP 유도 요법으로 장기적으로 유리한 결과를 보여주지 못했습니다(Carney et al., 2012). ).

캠브리지의 NCCU(Neuro Critical Care Unit)는 TBI 모니터링 분야의 세계적 리더이며 일상적으로 모든 TBI 환자에게 ICP, 뇌 조직 산소 및 미세 투석 모니터링으로 구성된 다중 모드 모니터링을 사용합니다. 개념적으로 미세투석 모니터링은 에너지 장애가 발생하는 세포 수준에서 대사 기질을 직접 측정할 수 있기 때문에 조직 생화학을 평가하는 매력적인 방법입니다. 구체적으로, 미세투석 유도 측정 Lactate/Pyruvate Ratio(LPR)는 세포 산화환원 상태의 측정이므로 호기성 대사와 혐기성 대사 사이의 균형입니다. 지금까지 문헌 연구는 개별 모니터링 매개변수(예: 미세 투석 유도 LPR>25는 다변량 분석에서 불리한 결과와 관련이 있습니다(Sarrafzadeh et al., 2000, Timofeev et al., 2011).

ICP 모니터링 시험이 개선된 결과를 제공하는 것으로 입증되지 않은 한 가지 이유는 불충분한 산소 전달(Nortje and Gupta, 2006), 조직 내 확산 장벽(Smielewski et al., 2002), 조직 저혈당증(Vespa et al., 2003) 및 미토콘드리아 기능 장애(Verweij et al., 2000). 이러한 병리 생리학적 메커니즘에 대한 우리의 이해는 뇌 조직 산소 및 대뇌 미세 투석의 직접 측정을 포함한 다중 방식 모니터링을 사용하여 크게 발전했습니다. 이론적으로 이러한 병태생리학적 상태는 ICP 저하 요법, 뇌관류압(CPP) 증가, 산소 전달 증가 및 포도당 전달 증가 치료를 사용하여 치료할 수 있습니다. 그러나 우리는 현재 이러한 치료법을 결합하는 가장 좋은 방법을 알지 못하며 종종 함께 사용되어 독립적인 분석을 어렵게 만듭니다. 또한 현재 미토콘드리아 기능 장애에 대해 승인된 치료법이 없으며 LPR 증가로 인해 미토콘드리아 기능 장애가 임박했다고 일부 주장하지만(Nordstrom et al., 2016) 증가된 LPR로 치료할 수 있는 조건이 있으므로 현실은 더 복잡합니다. 그러나 이러한 상태는 치료를 정확하게 안내하기 위해 임상의를 위해 더 잘 확립되어야 합니다(Lazaridis and Robertson, 2016). TBI에 대한 이전 지침 구현은 치료를 개선하고 건강 관련 비용을 줄이는 것으로 나타났으며, 이는 우리가 확립한 임상 프로토콜을 통해 달성하고자 하는 것입니다(Faul et al., 2007).

전반적인 연구 설계

우리는 다양한 방식의 모니터링 매개변수(두개내압, 뇌 조직 산소 및 미세 투석 매개변수)를 통합하는 표준화된 임상 프로토콜이 혼란스러운 뇌 화학을 가진 외상성 뇌 손상(TBI) 환자 코호트에서 체계적이고 엄격하게 적용될 수 있는 방법을 탐구하는 치료 알고리즘을 제안합니다. LPR >25).

우리의 주요 결과 지표는 프로토콜이 LPR을 개선하고 제안된 치료 범주로 계층화될 수 있는 환자 수를 확인하는 기능입니다(아래 참조).

개입 및 평가

포함 후, 환자는 두개내압(ICP) 모니터 장치, 뇌 조직 산소 모니터(PbO2) 및 뇌 생화학을 평가하기 위한 미세 투석을 포함하는 진정되고 환기된 TBI 환자에 대한 표준 임상 모니터링을 사용하여 모니터링됩니다(Le Roux et al., 2014, 허친슨 외, 2015). ICP와 PbO2가 지속적으로 측정되는 동안 미세 투석 샘플은 매시간 측정됩니다. LPR의 이상(LPR>25)이 확인되면 환자의 모니터링 빈도가 30분마다 증가합니다. 세포 수준에서 혼란스러운 에너지 생성에 대한 우리의 주요 측정은 LPR>25입니다. 이 임계값은 불리한 장기적 결과와 관련이 있는 것으로 나타났습니다(Timofeev et al., 2011, Stein et al., 2012). 2개의 연속 샘플에서 LPR>25인 경우(가짜 또는 일시적 혼란을 방지하기 위해) 다른 동시 모니터링 양식에 따라 특정 치료 전략을 트리거합니다. 각 개입 후 LPR이 수정되었는지 또는 프로토콜의 추가 단계를 수행해야 하는지 확인하기 위해 두 개의 연속 미세 투석 샘플을 채취합니다. 개입 순서는 기존 문헌에서 LPR과 각 개입의 연관성 강도를 기반으로 선택되었습니다(Hutchinson et al., 2015).

1단계: 두개내 고혈압의 교정; 20mmHg 미만으로 수정된 ICP 상승된 ICP는 뇌관류압을 감소시켜 기질과 산소를 ​​손상된 뇌로 전달하는 것을 손상시키며 그 자체로 불량한 결과에 대한 독립적인 예측인자입니다(Marmarou et al., 1991, Bratton et al., 2007b). . 급성 환경에서 우리는 ICP를 감소시키는 빠른 수단으로 고장성 식염수(중앙 정맥 덩어리에 의한 100ml 5% 식염수)를 사용할 것입니다(Marko, 2012). 그 다음에는 확립된 ICP 프로토콜을 사용하여 ICP 제어 조치를 확대할 것입니다(Helmy et al., 2007).

2단계: 충분한 산소 공급을 보장합니다. PbO2>15mmHg 증가

증가된 LPR은 허혈을 반영할 수 있으며 첫 번째 경우 PbO2>15mmHg를 증가시켜 적절한 산소화를 보장할 것입니다. PbO2의 이 임계값은 문헌에서 생리학적으로 인식되었습니다(van den Brink et al., 2000). TBI에서 인식되는 뇌 조직에 대한 산소 가용성에는 두 가지 가능한 제한이 있습니다.

1. 불충분한 산소 공급(DO2(뇌)=Cerebral Blood Flow (CBF) x 혈액 내 산소 용량) 첫째, 혈액 내 적절한 헤모글로빈 농도(>8g/dl)와 정상 혈량을 확보하여 적절한 산소 운반 능력을 보장합니다. 뇌관류압(CPP)은 CBF의 대용으로 모니터링되며 일반적으로 NCCU에서 승압기를 사용하여 약 60-80mmHg로 유지됩니다. CPP 목표는 ICM+ 소프트웨어를 사용하는 개별 환자의 자동 조절 매개변수를 기반으로 합니다. PRx(압력 반응성 지수)는 다양한 CPP로 자동 조절하는 대뇌 혈관계의 능력을 측정한 것입니다(Czosnyka et al., 1997). 이 자동 조절 범위에서 환자의 CPP를 유지하는 것은 관찰 연구에서 결과를 개선하는 것으로 나타났습니다(Aries et al., 2012, Needham et al., 2016). PRx가 >0.3이면 CPP를 10~20mmHg(BTF 지침에서 제안한 상한 임계값에 따라 최대 80mmHg까지) 증가시킵니다(Bratton et al., 2007a).
2. 확산 장벽 적절한 산소 공급이 있더라도 모세혈관 수준의 미세순환 허탈은 조직 저산소증을 유발할 수 있습니다(Menon et al., 2004). 이러한 상황에서 동맥혈의 산소 부분압(PaO2)을 높이면 혈액 내 산소와 뇌 조직 사이의 구배를 증가시켜 조직으로 산소를 공급할 수 있습니다(Reinert et al., 2003). 이것은 분획 흡기 산소(FiO2)를 40% 증가시켜 최대 FiO2 80%까지 증가시키면 달성됩니다.

3단계: 적절한 대사 기질 전달을 보장합니다. 뇌 포도당 증가>1.0mmol/L 포도당은 해당과정을 통해 피루브산을 생성하기 위한 주요 생화학적 기질입니다. 미세투석을 사용하여 측정한 뇌 조직 저혈당증은 TBI 후 흔한 것으로 나타났으며 바람직하지 않은 결과와 관련이 있습니다(Stein et al., 2012). 뇌 조직 포도당 수치가 1.0mmol/L 미만으로 떨어지면 혈장 포도당 수치를 7-10mmol/L로 높일 것입니다. 낮은 수치는 50% 포도당을 사용하여 뇌 조직 저혈당증과 관련이 있는 것으로 나타났기 때문입니다(Oddo et al., 2008). . 포도당 조작은 이전에 LPR을 개선하는 것으로 입증되었습니다(Oddo et al., 2008).

4단계: 모든 모니터링 방식이 정상화되었음에도 불구하고 지속적인 LPR>25; 미토콘드리아 기능 장애 고려 미토콘드리아는 트리카르복실산(TCA) 회로에서 산소와 적절한 생화학적 기질(일반적으로 피루베이트)이 있는 상태에서 ATP(아데닌-트리-포스페이트)를 생성하는 세포 내의 산화적 인산화 부위입니다. TBI 이후에 충분한 산소와 포도당이 존재하더라도 미토콘드리아는 에너지 생성을 위해 이러한 기질을 사용할 수 없다는 것이 경험적으로 입증되었습니다(Verweij et al., 2000). 이러한 상황에서 젖산을 부산물로 생성하는 혐기성 경로를 통해 제한된 양의 ATP가 생성되어 LPR이 증가합니다. 이 경우 LP 비율이 증가하지만 피루브산 농도는 정상입니다(>70mmol/l). 이러한 상황에서 허용되는 약리 요법은 없지만 문헌에서 트리카르복실산 회로의 구성 요소인 숙시네이트(Ehinger et al., 2016)와 칼시뉴린 억제제인 ​​사이클로스포린 A(Mbye et al., 2009)가 모두 나타났습니다. 미토콘드리아 기능 장애에 대한 잠재적 효능 및 사이클로스포린 A는 TBI 환자에서 입증된 안전성 프로필을 가지고 있습니다(Mazzeo et al., 2009). 미토콘드리아 기능 장애의 치료에서 유망한 결과를 보인 새로운 신경 보호제 또는 대사 기질을 고려하기를 원하는지 결정하는 것은 치료 의사에게 달려 있습니다.

샘플링 전략 및 데이터 수집

ICP, CPP(PRx) 및 PbO2와 제공되는 잠재적 치료를 포함하여 다중 양식 모니터링 매개변수가 신경 중환자실(NCCU)에서 실시간으로 수집됩니다. 뇌 대사물인 포도당, 피루브산, 젖산염, 글리세롤 및 글루타메이트를 포함한 미세 투석 매개변수는 NCCU의 연구 간호사가 30분마다 샘플링합니다. 두개 내 모니터링이 더 이상 필요하지 않다고 판단되면 기존 관리에 따라 중단됩니다. 환자가 받는 개입 횟수와 프로토콜의 편차가 기록됩니다.