TBI Multimodal Monitoring Study (monTBI)

Bakgrunn:

Traumatisk hjerneskade (TBI, "hodeskade) er en viktig årsak til sykelighet og dødelighet over hele verden (Hyder et al., 2007). I løpet av de første fire tiårene av livet er traumer den ledende dødsårsaken og TBI er involvert i minst halvparten av antall tilfeller (Jennett, 1996). I Storbritannia går 1 500 per 100 000 av befolkningen (totalt 1 million) til ulykkes- og beredskapsavdelinger med en hodeskade per år. Av disse tas rundt 135 000 personer inn hvert år og det er anslagsvis 500 000 personer (i alderen 16 - 74 år) med langvarige funksjonshemminger som et direkte resultat av TBI (Headway, 2016). Omtrent 10 av 100 000 per år dør av hodeskade (Jennett og MacMillan, 1981, Hutchinson et al., 1998).

Den viktigste faktoren for utfallet av TBI er alvorlighetsgraden av den primære skaden, som er irreversibel. Primær skade fører imidlertid alltid til aktivering av cellulære og molekylære kaskader som medierer ytterligere sekundær skade som utvikler seg i løpet av de påfølgende timene og dagene (Masel og DeWitt, 2010) og er derfor mottagelig for terapeutisk intervensjon. Disse molekylære kaskadene kan føre til hjernehevelse innenfor rammen av et fast intrakranielt rom, noe som fører til økt intrakranielt trykk (ICP) og kompromitterende cerebralt perfusjonstrykk (CPP) (Werner og Engelhard, 2007). Kontroll av ICP og vedlikehold av CPP har vært grunnlaget for nevrointensiv behandling av TBI i flere tiår, men en nylig multisenter randomisert klinisk studie kunne ikke vise et langsiktig gunstig resultat med ICP-veiledet terapi (Carney et al., 2012) ).

Neuro Critical Care Unit (NCCU) i Cambridge er verdensledende innen TBI-overvåking og bruker rutinemessig multimodal overvåking bestående av ICP, hjernevevsoksygen og mikrodialyseovervåking, hos hver TBI-pasient. Konseptuelt er mikrodialyseovervåking en attraktiv metode for å vurdere vevsbiokjemi da den gir et direkte mål på metabolske substrater på cellenivå der energisvikt oppstår. Spesifikt er det mikrodialyseavledede målet Lactate/Pyruvat Ratio (LPR) et mål på cellulær redokstilstand og derfor balansen mellom aerob og anaerob metabolisme. Til dags dato har studier i litteraturen fokusert på å demonstrere at individuelle overvåkingsparametere f.eks. mikrodialyse avledet LPR>25 korrelerer med et ugunstig resultat i multivariate analyser (Sarrafzadeh et al., 2000, Timofeev et al., 2011).

En grunn til at en ICP-overvåkingsstudie ikke har vist seg å gi forbedret resultat, er at det er flere alternative veier til nevronal skade, inkludert utilstrekkelig oksygentilførsel (Nortje og Gupta, 2006), diffusjonsbarriere i vev (Smielewski et al., 2002), vevshypoglykemi (Vespa et al., 2003) og mitokondriell dysfunksjon (Verweij et al., 2000). Vår forståelse av disse patofysiologiske mekanismene har blitt betydelig avansert ved bruk av multimodalitetsovervåking inkludert direkte måling av oksygen i hjernevevet og cerebral mikrodialyse. I teorien kan disse patofysiologiske tilstandene behandles ved å bruke behandling av ICP-senkende terapi, øke cerebralt perfusjonstrykk (CPP), øke oksygentilførselen og øke glukosetilførselen. Skjønt, vi vet foreløpig ikke den beste måten å kombinere disse behandlingene på, og de brukes ofte sammen, noe som gjør uavhengig analyse vanskelig. Dessuten er det foreløpig ingen godkjent terapi for mitokondriell dysfunksjon, og mens noen hevder at mitokondriell dysfunksjon er nært forestående ved økt LPR (Nordstrom et al., 2016), er virkeligheten mer kompleks da det vil være tilstander som kan behandles med økt LPR. , men disse tilstandene må etableres bedre for klinikere for å kunne veilede behandlingen nøyaktig (Lazaridis og Robertson, 2016). Tidligere implementeringer av retningslinjer i TBI har vist seg å forbedre omsorg og redusere helserelaterte kostnader, noe vi håper å oppnå med vår etablerte kliniske protokoll (Faul et al., 2007).

Overordnet forskningsdesign

Vi foreslår en behandlingsalgoritme som utforsker hvordan en standardisert klinisk protokoll som inkluderer multimodalitetsovervåkingsparametere (intrakranielt trykk, oksygen i hjernevev og mikrodialyseparametre) kan brukes systematisk og strengt i en pasientkohort med traumatisk hjerneskade (TBI) med forstyrret hjernekjemi ( LPR >25).

Vår hovedresultatmåling er protokollens evne til å forbedre LPR, samt å se hvor mange pasienter som kan stratifiseres i noen av foreslåtte behandlingskategorier (se nedenfor).

Inngrep og vurderinger

Etter inkludering vil pasienter bli overvåket ved bruk av standard klinisk overvåking for sederte og ventilerte TBI-pasienter som inkluderer en Intrakranial Pressure (ICP) monitorenhet, en hjernevevs oksygenmonitor (PbO2) og mikrodialyse for å vurdere hjernens biokjemi (Le Roux et al., 2014, Hutchinson et al., 2015). Mens ICP og PbO2 måles kontinuerlig, måles mikrodialyseprøver hver time. Hvis en forstyrrelse i LPR blir identifisert (LPR>25), vil pasientene ha en økning i overvåkingsfrekvensen til hvert 30. minutt. Vårt primære mål på generering av forstyrret energi på cellenivå er en LPR>25. Denne terskelen har vist seg å relatere til et ugunstig langsiktig utfall (Timofeev et al., 2011, Stein et al., 2012). Hvis LPR>25 på to påfølgende prøver (for å unngå falske eller forbigående forstyrrelser) vil det utløse spesifikke behandlingsstrategier avhengig av de andre samtidige overvåkingsmodalitetene. Etter hver intervensjon vil det bli tatt to påfølgende mikrodialyseprøver for å bekrefte om LPR er korrigert eller om et ytterligere trinn i protokollen må tas. Rekkefølgen av intervensjoner er valgt på grunnlag av styrken av assosiasjonen til hver intervensjon med LPR i den eksisterende litteraturen (Hutchinson et al., 2015).

Trinn 1: Korreksjon av intrakraniell hypertensjon; ICP korrigert til <20mmHg Hevet ICP kompromitterer levering av både substrat og oksygen til den skadede hjernen, ved å redusere cerebralt perfusjonstrykk) og er i seg selv en uavhengig prediktor for dårlig utfall (Marmarou et al., 1991, Bratton et al., 2007b) . I akutte omgivelser vil vi bruke hypertonisk saltvann (100 ml 5 % saltvann ved sentral venøs bolus) som et raskt middel for å redusere ICP (Marko, 2012). Dette vil bli fulgt av en eskalering av ICP-kontrolltiltak ved bruk av vår etablerte ICP-protokoll (Helmy et al., 2007).

Trinn 2: Sørg for tilstrekkelig oksygenering; øke PbO2>15mmHg

Økt LPR kan reflektere iskemi og i første omgang vil vi sørge for at det er tilstrekkelig oksygenering ved å øke PbO2>15 mmHg. Denne terskelen for PbO2 har blitt anerkjent som fysiologisk i litteraturen (van den Brink et al., 2000). Det er to mulige begrensninger for oksygentilgjengelighet til hjernevev gjenkjent ved TBI:

1. Utilstrekkelig oksygentilførsel (DO2(hjerne)=Cerebral Blood Flow (CBF) x Oksygenkapasitet i blodet) For det første vil vi sikre tilstrekkelig hemoglobinkonsentrasjon (>8g/dl) i blodet og normovolemi for å sikre tilstrekkelig oksygenbærende kapasitet. Cerebralt perfusjonstrykk (CPP) overvåkes som et surrogat av CBF og holdes vanligvis på rundt 60-80 mmHg ved bruk av vasopressorer i NCCU. CPP-målet vil være basert på de autoregulatoriske parametrene til den enkelte pasient ved bruk av ICM+-programvare. Trykkreaktivitetsindeksen (PRx), er et mål på evnen til hjernevaskulaturen til å autoregulere til forskjellig CPP (Czosnyka et al., 1997). Å holde pasientens CPP i dette autoregulatoriske området har blitt vist i observasjonsstudier for å forbedre resultatet (Aries et al., 2012, Needham et al., 2016). Hvis PRx er >0,3, vil vi øke CPP med 10-20 mmHg (til maksimalt 80 mmHg i henhold til den øvre terskelen foreslått i BTF-retningslinjene) (Bratton et al., 2007a).
2. Diffusjonsbarriere Selv med tilstrekkelig oksygentilførsel kan mikrosirkulatorisk kollaps på kapillærnivå føre til vevshypoksi (Menon et al., 2004). I denne omstendigheten kan økning av partialtrykket av oksygen i arterielt blod (PaO2) øke gradienten mellom oksygen i blodet og hjernevevet og drive oksygen inn i vevene (Reinert et al., 2003). Dette vil oppnås ved å øke det fraksjonerte inspirerte oksygenet (FiO2) med 40 % til maksimalt FiO2 på 80 %.

Trinn 3: Sørg for tilstrekkelig tilførsel av metabolsk substrat; øke hjerneglukose >1,0 mmol/L Glukose er det primære biokjemiske substratet for å generere pyruvat gjennom glykolyse. Hjernevevshypoglykemi, målt ved hjelp av mikrodialyse, har vist seg å være vanlig etter TBI, og er korrelert med et ugunstig utfall (Stein et al., 2012). Hvis glukosenivåene i hjernevevet faller <1,0 mmol/L, vil vi øke plasmaglukosen til 7-10 mmol/L, ettersom lavere nivåer har vist seg å korrelere med hjernevevshypoglacemi (Oddo et al., 2008), ved bruk av 50 % dekstrose . Glukosemanipulasjon har tidligere vist seg å forbedre LPR (Oddo et al., 2008).

Trinn 4: Vedvarende LPR>25 til tross for alle overvåkingsmodaliteter normalisert; vurdere mitokondriell dysfunksjon Mitokondriene er stedet for oksidativ fosforylering i celler som genererer adenin-tri-fosfat (ATP) i nærvær av oksygen og egnet biokjemisk substrat (typisk pyruvat) i trikarboksylsyre (TCA) syklusen. Det er empirisk demonstrert at etter TBI, selv i nærvær av tilstrekkelig oksygenering og glukose, er mitokondriene ikke i stand til å utnytte disse substratene for energigenerering (Verweij et al., 2000). I denne omstendigheten genereres begrensede mengder ATP gjennom anaerobe veier som genererer laktat som et biprodukt, og øker dermed LPR. I dette tilfellet økes LP-forholdet, men med en normal pyruvatkonsentrasjon (>70mmol/l). I denne omstendigheten er det ingen aksepterte farmakologiske terapier, selv om både succinat, en komponent i trikarboksylsyresyklusen (Ehinger et al., 2016), og Cyclosporin A, en kalsineurinhemmer, har vist i litteraturen (Mbye et al., 2009) potensiell effekt mot mitokondriell dysfunksjon, og Cyclosporin A har en bevist sikkerhetsprofil hos TBI-pasienter (Mazzeo et al., 2009). Det vil være opp til den behandlende legen å avgjøre om de ønsker å vurdere nye nevrobeskyttende midler eller metabolske substrater som har vist lovende resultater i behandlingen av mitokondriell dysfunksjon.

Prøvetakingsstrategier og datainnsamling

Multimodalitetsovervåkingsparametere samles inn i den nevrokritiske omsorgsenheten (NCCU) i sanntid, inkludert ICP, CPP (PRx) og PbO2 samt potensielle behandlinger. Mikrodialyseparametere, inkludert hjernemetabolittene glukose, pyruvat, laktat, glyserol og glutamat, vil bli tatt hvert 30. minutt av forskningssykepleiere i NCCU. Når intrakraniell overvåking ikke lenger anses som nødvendig, vil den bli avbrutt i henhold til konvensjonell behandling. Antall intervensjoner som pasienten får og eventuelle avvik fra protokollen vil bli registrert.