Badanie monitorowania multimodalnego TBI (monTBI)

Tło:

Urazowe uszkodzenie mózgu (TBI, „uraz głowy) jest główną przyczyną chorobowości i śmiertelności na całym świecie (Hyder i in., 2007). W ciągu pierwszych czterech dekad życia uraz jest główną przyczyną śmierci, a TBI występuje w co najmniej połowie przypadków (Jennett, 1996). W Wielkiej Brytanii 1500 na 100 000 mieszkańców (łącznie 1 milion) zgłasza się rocznie na izby przyjęć z urazem głowy. Spośród nich około 135 000 osób jest przyjmowanych każdego roku, a około 500 000 osób (w wieku od 16 do 74 lat) jest dotkniętych długotrwałą niepełnosprawnością bezpośrednio wynikającą z TBI (Headway, 2016). Około 10 osób na 100 000 umiera rocznie z powodu urazu głowy (Jennett i MacMillan, 1981, Hutchinson i in., 1998).

Głównym wyznacznikiem wyniku TBI jest ciężkość pierwotnego urazu, który jest nieodwracalny. Jednak pierwotne uszkodzenie niezmiennie prowadzi do aktywacji kaskad komórkowych i molekularnych, które pośredniczą w dalszych uszkodzeniach wtórnych, które ewoluują w ciągu kolejnych godzin i dni (Masel i DeWitt, 2010) i dlatego są podatne na interwencję terapeutyczną. Te kaskady molekularne mogą prowadzić do obrzęku mózgu w obrębie stałego przedziału wewnątrzczaszkowego, prowadząc do wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego (ICP) i upośledzenia ciśnienia perfuzji mózgowej (CPP) (Werner i Engelhard, 2007). Kontrola ICP i utrzymanie CPP było podstawą neurointensywnej terapii TBI przez kilka dziesięcioleci, jednak niedawne wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne nie mogło wykazać długoterminowego korzystnego wyniku terapii kierowanej przez ICP (Carney i in., 2012 ).

Neuro Critical Care Unit (NCCU) w Cambridge jest światowym liderem w monitorowaniu TBI i rutynowo stosuje multimodalne monitorowanie obejmujące ICP, monitorowanie tlenu w tkance mózgowej i mikrodializę u każdego pacjenta z TBI. Pod względem koncepcyjnym monitorowanie mikrodializy jest atrakcyjną metodą oceny biochemii tkanek, ponieważ zapewnia bezpośredni pomiar substratów metabolicznych na poziomie komórkowym, na którym występuje awaria energetyczna. W szczególności miara pochodząca z mikrodializy, stosunek mleczanów do pirogronianów (LPR), jest miarą komórkowego stanu redoks, a zatem równowagi między metabolizmem tlenowym i beztlenowym. Dotychczasowe badania literaturowe koncentrowały się na wykazaniu, że poszczególne parametry monitoringu, m.in. LPR>25 pochodzące z mikrodializy korelują z niekorzystnym wynikiem w analizach wieloczynnikowych (Sarrafzadeh i in., 2000, Timofeev i in., 2011).

Jednym z powodów, dla których nie udowodniono, że próba monitorowania ICP zapewnia lepsze wyniki, jest to, że istnieje kilka alternatywnych dróg do uszkodzenia neuronów, w tym niedostateczne dostarczanie tlenu (Nortje i Gupta, 2006), bariera dyfuzyjna w tkankach (Smielewski i in., 2002), hipoglikemia tkankowa (Vespa i in., 2003) oraz dysfunkcja mitochondriów (Verweij i in., 2000). Nasze zrozumienie tych mechanizmów patofizjologicznych zostało znacznie ulepszone dzięki zastosowaniu monitorowania wielomodalnego, w tym bezpośredniego pomiaru tlenu w tkance mózgowej i mikrodializy mózgowej. Teoretycznie te stany patofizjologiczne można leczyć za pomocą terapii obniżającej ICP, zwiększającej ciśnienie perfuzji mózgowej (CPP), zwiększającej dostarczanie tlenu i zwiększającej dostarczanie glukozy. Chociaż obecnie nie znamy najlepszego sposobu łączenia tych zabiegów i często stosuje się je razem, co utrudnia niezależną analizę. Co więcej, obecnie nie ma zatwierdzonej terapii dysfunkcji mitochondriów i chociaż niektórzy twierdzą, że dysfunkcja mitochondriów jest nieuchronna w przypadku zwiększonego LPR (Nordstrom i in., 2016), rzeczywistość jest bardziej złożona, ponieważ istnieją stany, które można leczyć zwiększonym LPR , ale stany te muszą być lepiej ustalone dla klinicystów, aby dokładnie kierować leczeniem (Lazaridis i Robertson, 2016). Poprzednie wdrożenia wytycznych w TBI wykazały poprawę opieki i zmniejszenie kosztów związanych ze zdrowiem, co mamy nadzieję osiągnąć dzięki naszemu ustalonemu protokołowi klinicznemu (Faul i in., 2007).

Ogólny projekt badań

Proponujemy algorytm leczenia badający, w jaki sposób znormalizowany protokół kliniczny, który obejmuje parametry monitorowania wielu modalności (ciśnienie wewnątrzczaszkowe, parametry tlenu w tkance mózgowej i parametry mikrodializy), może być systematycznie i rygorystycznie stosowany w kohorcie pacjentów z urazowym uszkodzeniem mózgu (TBI) z obłąkaną chemią mózgu ( LPR >25).

Naszym głównym miernikiem wyników jest zdolność protokołu do poprawy LPR, a także sprawdzenie, ilu pacjentów można podzielić na dowolną z sugerowanych kategorii leczenia (patrz poniżej).

Interwencje i oceny

Po włączeniu pacjenci będą monitorowani przy użyciu standardowego monitorowania klinicznego dla pacjentów z TBI poddawanych sedacji i wentylacji, które obejmuje urządzenie do monitorowania ciśnienia wewnątrzczaszkowego (ICP), monitor tlenu w tkance mózgowej (PbO2) i mikrodializę w celu oceny biochemii mózgu (Le Roux i wsp., 2014, Hutchinson i in., 2015). Podczas gdy ICP i PbO2 są mierzone w sposób ciągły, próbki do mikrodializy są mierzone co godzinę. W przypadku stwierdzenia zaburzeń w LPR (LPR>25) pacjenci będą mieli zwiększoną częstotliwość monitorowania do co 30 minut. Naszą podstawową miarą obłąkanego wytwarzania energii na poziomie komórkowym jest LPR>25. Wykazano, że próg ten odnosi się do niekorzystnego długoterminowego wyniku (Timofeev i in., 2011, Stein i in., 2012). Jeśli LPR>25 w dwóch kolejnych próbkach (aby uniknąć fałszywych lub przejściowych zaburzeń), uruchomi określone strategie leczenia w zależności od innych równoczesnych metod monitorowania. Po każdej interwencji zostaną pobrane dwie kolejne próbki do mikrodializy w celu potwierdzenia, czy LPR zostało skorygowane lub czy należy wykonać kolejny krok w protokole. Kolejność interwencji została wybrana na podstawie siły związku każdej interwencji z LPR w istniejącej literaturze (Hutchinson i in., 2015).

ETAP 1: Korekta nadciśnienia śródczaszkowego; ICP skorygowane do <20 mmHg Podwyższone ICP upośledza dostarczanie zarówno substratu, jak i tlenu do uszkodzonego mózgu, poprzez zmniejszenie ciśnienia perfuzji mózgowej) i samo w sobie jest niezależnym predyktorem złego wyniku (Marmarou i in., 1991, Bratton i in., 2007b) . W stanach ostrych użyjemy hipertonicznej soli fizjologicznej (100 ml 5% soli fizjologicznej w centralnym bolusie żylnym) jako szybkiego środka zmniejszającego ICP (Marko, 2012). Następnie nastąpi eskalacja środków kontroli ICP przy użyciu naszego ustalonego protokołu ICP (Helmy i in., 2007).

ETAP 2: Zapewnij wystarczające natlenienie; zwiększyć PbO2>15mmHg

Podwyższone LPR może odzwierciedlać niedokrwienie iw pierwszej kolejności zapewnimy odpowiednie natlenienie poprzez zwiększenie PbO2>15mmHg. Ten próg PbO2 został uznany w literaturze za fizjologiczny (van den Brink i in., 2000). Istnieją dwa możliwe ograniczenia dostępności tlenu do tkanki mózgowej rozpoznane w TBI:

1. Niewystarczające dostarczanie tlenu (DO2(mózg) = mózgowy przepływ krwi (CBF) x pojemność tlenu we krwi) Po pierwsze, zapewnimy odpowiednie stężenie hemoglobiny (>8g/dl) we krwi i normowolemię, aby zapewnić odpowiednią zdolność przenoszenia tlenu. Ciśnienie perfuzji mózgowej (CPP) jest monitorowane jako substytut CBF i jest zwykle utrzymywane na poziomie około 60-80 mmHg za pomocą wazopresorów w NCCU. Docelowy CPP będzie oparty na parametrach autoregulacji indywidualnego pacjenta z wykorzystaniem oprogramowania ICM+. Wskaźnik reaktywności ciśnieniowej (PRx) jest miarą zdolności układu naczyniowego mózgu do autoregulacji do różnych CPP (Czosnyka i in., 1997). W badaniach obserwacyjnych wykazano, że utrzymywanie CPP pacjenta w tym zakresie autoregulacyjnym poprawia wyniki (Aries i in., 2012, Needham i in., 2016). Jeśli PRx jest >0,3, zwiększymy CPP o 10-20 mmHg (maksymalnie do 80 mmHg zgodnie z górnym progiem sugerowanym w wytycznych BTF) (Bratton i in., 2007a).
2. Bariera dyfuzyjna Nawet przy odpowiedniej podaży tlenu, zapaść mikrokrążenia na poziomie naczyń włosowatych może prowadzić do niedotlenienia tkanek (Menon i in., 2004). W tej sytuacji zwiększenie ciśnienia cząstkowego tlenu we krwi tętniczej (PaO2) może zwiększyć gradient między tlenem we krwi a tkanką mózgową i doprowadzić tlen do tkanek (Reinert i in., 2003). Zostanie to osiągnięte poprzez zwiększenie frakcji wdychanego tlenu (FiO2) o 40% do maksymalnej wartości FiO2 wynoszącej 80%.

ETAP 3: Zapewnienie odpowiedniej dostawy substratów metabolicznych; zwiększyć poziom glukozy w mózgu >1,0 mmol/L Glukoza jest podstawowym substratem biochemicznym do generowania pirogronianu poprzez glikolizę. Wykazano, że hipoglikemia w tkance mózgowej, mierzona za pomocą mikrodializy, jest powszechna po TBI i jest skorelowana z niekorzystnym wynikiem (Stein i in., 2012). Jeśli poziom glukozy w tkance mózgowej spadnie <1,0 mmol/l, zwiększymy poziom glukozy w osoczu do 7-10 mmol/l, ponieważ wykazano, że niższe poziomy korelują z hipoglikemią tkanki mózgowej (Oddo i in., 2008), stosując 50% dekstrozę . Wcześniej wykazano, że manipulacja glukozą poprawia LPR (Oddo i in., 2008).

ETAP 4: Uporczywe LPR>25 pomimo normalizacji wszystkich metod monitorowania; rozważ dysfunkcję mitochondriów Mitochondria są miejscem fosforylacji oksydacyjnej w komórkach wytwarzających trójfosforan adeniny (ATP) w obecności tlenu i odpowiedniego substratu biochemicznego (zwykle pirogronianu) w cyklu kwasu trikarboksylowego (TCA). Wykazano empirycznie, że po TBI, nawet w obecności odpowiedniego natlenienia i glukozy, mitochondria nie są w stanie wykorzystać tych substratów do wytwarzania energii (Verweij i in., 2000). W tej sytuacji ograniczone ilości ATP są generowane przez szlaki beztlenowe, wytwarzając mleczan jako produkt uboczny, zwiększając w ten sposób LPR. W tym przypadku stosunek LP jest zwiększony, ale przy normalnym stężeniu pirogronianu (>70 mmol/l). W tej sytuacji nie ma akceptowanych terapii farmakologicznych, chociaż w literaturze wykazano zarówno bursztynian, składnik cyklu kwasu trikarboksylowego (Ehinger i in., 2016), jak i cyklosporynę A, inhibitor kalcyneuryny (Mbye i in., 2009). potencjalna skuteczność przeciwko dysfunkcji mitochondriów, a cyklosporyna A ma udowodniony profil bezpieczeństwa u pacjentów z TBI (Mazzeo i in., 2009). Do lekarza prowadzącego będzie należała decyzja, czy chcą rozważyć nowe środki neuroprotekcyjne lub substraty metaboliczne, które wykazały obiecujące wyniki w leczeniu dysfunkcji mitochondriów.

Strategie pobierania próbek i zbieranie danych

Parametry monitorowania multimodalności są gromadzone w oddziale neurokrytycznej opieki medycznej (NCCU) w czasie rzeczywistym, w tym ICP, CPP (PRx) i PbO2, a także potencjalne zastosowane metody leczenia. Parametry mikrodializy, w tym metabolity mózgowe, glukoza, pirogronian, mleczan, glicerol i glutaminian, będą pobierane co 30 minut przez pielęgniarki badawcze w NCCU. Gdy monitorowanie wewnątrzczaszkowe nie zostanie uznane za konieczne, zostanie przerwane zgodnie z konwencjonalnym postępowaniem. Rejestrowana jest liczba interwencji, które otrzymał pacjent i wszelkie odstępstwa od protokołu.