TBI Multimodal Monitoring Study (monTBI)

Bakgrund:

Traumatisk hjärnskada (TBI, "huvudskada) är en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet över hela världen (Hyder et al., 2007). Under de första fyra decennierna av livet är trauma den vanligaste dödsorsaken och TBI är inblandat i minst hälften av antalet fall (Jennett, 1996). I Storbritannien går 1 500 per 100 000 av befolkningen (totalt 1 miljon) till olycksfalls- och akutmottagningar med en huvudskada per år. Av dessa släpps cirka 135 000 personer in varje år och det finns uppskattningsvis 500 000 personer (i åldern 16 - 74) med långvariga funktionshinder som en direkt följd av TBI (Headway, 2016). Ungefär 10 av 100 000 per år dör av huvudskada (Jennett och MacMillan, 1981, Hutchinson et al., 1998).

Den huvudsakliga avgörande faktorn för resultatet av TBI är svårighetsgraden av den primära skadan, som är irreversibel. Men primär skada leder alltid till aktivering av cellulära och molekylära kaskader som förmedlar ytterligare sekundär skada som utvecklas under de efterföljande timmarna och dagarna (Masel och DeWitt, 2010) och är därför mottagliga för terapeutisk intervention. Dessa molekylära kaskader kan leda till hjärnsvullnad inom gränserna för ett fast intrakraniellt fack, vilket leder till ökat intrakraniellt tryck (ICP) och äventyrande cerebralt perfusionstryck (CPP) (Werner och Engelhard, 2007). Kontroll av ICP och underhåll av CPP har varit grunden för neurointensivvårdshantering av TBI i flera decennier, men en nyligen genomförd randomiserad klinisk prövning med multicenter kunde inte visa ett långsiktigt gynnsamt resultat med ICP-styrd terapi (Carney et al., 2012) ).

Neuro Critical Care Unit (NCCU) i Cambridge är världsledande inom TBI-övervakning och använder rutinmässigt multimodal övervakning bestående av ICP, hjärnvävnadssyre och mikrodialysövervakning, hos varje TBI-patient. Begreppsmässigt är mikrodialysövervakning en attraktiv metod för att bedöma vävnadsbiokemi eftersom den ger ett direkt mått på metaboliska substrat på cellnivå där energibrist inträffar. Specifikt är det mikrodialyshärledda måttet Lactate/Pyruvat Ratio (LPR) ett mått på cellulärt redoxtillstånd och därför balansen mellan aerob och anaerob metabolism. Hittills har studier i litteraturen fokuserat på att visa att individuella övervakningsparametrar t.ex. mikrodialys härledd LPR>25 korrelerar med ett ogynnsamt utfall i multivariata analyser (Sarrafzadeh et al., 2000, Timofeev et al., 2011).

En anledning till att en ICP-övervakningsstudie inte har visat sig ge ett förbättrat resultat är att det finns flera alternativa vägar till neuronal skada, inklusive otillräcklig syretillförsel (Nortje och Gupta, 2006), diffusionsbarriär i vävnader (Smielewski et al., 2002), vävnadshypoglykemi (Vespa et al., 2003) och mitokondriell dysfunktion (Verweij et al., 2000). Vår förståelse av dessa patofysiologiska mekanismer har förbättrats avsevärt genom användningen av multimodalitetsövervakning inklusive direkt mätning av hjärnvävnadssyre och cerebral mikrodialys. I teorin skulle dessa patofysiologiska tillstånd kunna behandlas med behandling av ICP-sänkande terapi, ökad cerebralt perfusionstryck (CPP), ökad syretillförsel och ökad glukostillförsel. Men vi vet för närvarande inte det bästa sättet att kombinera dessa behandlingar och de används ofta tillsammans vilket gör oberoende analys svår. Dessutom finns det för närvarande ingen godkänd terapi för mitokondriell dysfunktion, och medan vissa hävdar att mitokondriell dysfunktion är nära förestående i ökad LPR (Nordstrom et al., 2016), är verkligheten mer komplex eftersom det kommer att finnas tillstånd som kan behandlas med en ökad LPR , men dessa tillstånd måste etableras bättre för kliniker för att kunna vägleda behandlingen korrekt (Lazaridis och Robertson, 2016). Tidigare implementeringar av riktlinjer i TBI har visat sig förbättra vården och minska hälsorelaterade kostnader, något vi hoppas kunna uppnå med vårt etablerade kliniska protokoll (Faul et al., 2007).

Övergripande forskningsdesign

Vi föreslår en behandlingsalgoritm som utforskar hur ett standardiserat kliniskt protokoll som innehåller multimodalitetsövervakningsparametrar (intrakraniellt tryck, hjärnvävnadssyre och mikrodialysparametrar) kan tillämpas systematiskt och rigoröst i en patientkohort med traumatisk hjärnskada (TBI) med störd hjärnkemi ( LPR >25).

Vårt huvudsakliga resultatmått är förmågan för protokollet att förbättra LPR, samt att se hur många patienter som kan stratifieras i någon av de föreslå behandlingskategorier (se nedan).

Insatser och bedömningar

Efter inkluderingen kommer patienter att övervakas med hjälp av den vanliga kliniska övervakningen för sederade och ventilerade TBI-patienter som inkluderar en Intracranial Pressure (ICP) monitor, en hjärnvävnadssyremonitor (PbO2) och mikrodialys för att bedöma hjärnans biokemi (Le Roux et al., 2014, Hutchinson et al., 2015). Medan ICP och PbO2 mäts kontinuerligt, mäts mikrodialysprover varje timme. Om en störning i LPR identifieras (LPR>25), kommer patienterna att ha en ökning av övervakningsfrekvensen till var 30:e minut. Vårt primära mått på generering av störd energi på cellnivå är en LPR>25. Denna tröskel har visat sig relatera till ett ogynnsamt långsiktigt resultat (Timofeev et al., 2011, Stein et al., 2012). Om LPR>25 på två på varandra följande prover (för att undvika falska eller övergående störningar) kommer det att utlösa specifika behandlingsstrategier beroende på andra samtidiga övervakningsmodaliteter. Efter varje ingrepp kommer två på varandra följande mikrodialysprover att tas för att bekräfta om LPR har korrigerats eller om ytterligare ett steg i protokollet behöver tas. Sekvensen av interventioner har valts på basis av styrkan i sambandet mellan varje intervention och LPR i den befintliga litteraturen (Hutchinson et al., 2015).

STEG 1: Korrigering av intrakraniell hypertoni; ICP korrigerad till <20 mmHg Förhöjt ICP äventyrar leveransen av både substrat och syre till den skadade hjärnan, genom att minska cerebralt perfusionstryck) och är i sig en oberoende prediktor för dåligt resultat (Marmarou et al., 1991, Bratton et al., 2007b) . I den akuta situationen kommer vi att använda hypertonisk koksaltlösning (100 ml 5 % koksaltlösning genom central venös bolus) som ett snabbt sätt att minska ICP (Marko, 2012). Detta kommer att följas av en eskalering av ICP-kontrollåtgärder med hjälp av vårt etablerade ICP-protokoll (Helmy et al., 2007).

STEG 2: Säkerställ tillräcklig syresättning; öka PbO2>15mmHg

Ökad LPR kan återspegla ischemi och i första hand kommer vi att säkerställa att det finns tillräcklig syresättning genom att öka PbO2>15 mmHg. Denna tröskel för PbO2 har erkänts som fysiologisk i litteraturen (van den Brink et al., 2000). Det finns två möjliga begränsningar för syretillgången till hjärnvävnad som känns igen vid TBI:

1. Otillräcklig syretillförsel (DO2(hjärna)=Cerebralt blodflöde (CBF) x syrekapacitet i blodet) För det första kommer vi att säkerställa adekvat hemoglobinkoncentration (>8g/dl) i blodet och normovolemi för att säkerställa tillräcklig syrekapacitet. Cerebralt perfusionstryck (CPP) övervakas som ett surrogat av CBF och hålls vanligtvis vid cirka 60-80 mmHg med hjälp av vasopressorer i NCCU. CPP-målet kommer att baseras på de autoregulatoriska parametrarna för den individuella patienten som använder ICM+ programvara. Tryckreaktivitetsindexet (PRx) är ett mått på förmågan hos hjärnans kärl att autoreglera till olika CPP (Czosnyka et al., 1997). Att hålla patientens CPP inom detta autoregulatoriska område har visats i observationsstudier för att förbättra resultatet (Aries et al., 2012, Needham et al., 2016). Om PRx är >0,3 kommer vi att öka CPP med 10-20 mmHg (till maximalt 80 mmHg enligt den övre tröskeln som föreslås i BTF-riktlinjerna) (Bratton et al., 2007a).
2. Diffusionsbarriär Även med adekvat syretillförsel kan mikrocirkulationskollaps på kapillärnivå leda till vävnadshypoxi (Menon et al., 2004). I denna omständighet kan en ökning av partialtrycket av syre i arteriellt blod (PaO2) öka gradienten mellan syre i blodet och hjärnvävnaden och driva in syre i vävnaderna (Reinert et al., 2003). Detta kommer att uppnås genom att öka det fraktionerade inandade syret (FiO2) med 40 % till ett maximalt FiO2 på 80 %.

STEG 3: Säkerställ adekvat tillförsel av metaboliskt substrat; öka hjärnglukos >1,0 mmol/L Glukos är det primära biokemiska substratet för att generera pyruvat genom glykolys. Hjärnvävnadshypoglykemi, mätt med mikrodialys, har visat sig vara vanligt efter TBI, och är korrelerad med ett ogynnsamt utfall (Stein et al., 2012). Om glukosnivåerna i hjärnvävnaden sjunker <1,0 mmol/L kommer vi att öka plasmaglukosen till 7-10 mmol/L, eftersom lägre nivåer har visat sig korrelera till hjärnvävnadshypoglacemi (Oddo et al., 2008), med 50 % dextros . Glukosmanipulation har tidigare visat sig förbättra LPR (Oddo et al., 2008).

STEG 4: Ihållande LPR>25 trots att alla övervakningsmodaliteter normaliserades; överväg mitokondriell dysfunktion Mitokondrierna är platsen för oxidativ fosforylering i celler som genererar adenin-tri-fosfat (ATP) i närvaro av syre och lämpligt biokemiskt substrat (typiskt pyruvat) i trikarboxylsyra (TCA) cykeln. Det har empiriskt visats att efter TBI, även i närvaro av adekvat syresättning och glukos, är mitokondrierna oförmögna att använda dessa substrat för energigenerering (Verweij et al., 2000). Under dessa omständigheter genereras begränsade mängder ATP genom anaeroba vägar som genererar laktat som en biprodukt, vilket ökar LPR. I detta fall ökar LP-kvoten, men med en normal pyruvatkoncentration (>70mmol/l). I detta fall finns det inga accepterade farmakologiska terapier även om både succinat, en komponent i trikarboxylsyracykeln (Ehinger et al., 2016), och Cyclosporin A, en kalcineurinhämmare, i litteraturen har visat (Mbye et al., 2009) potentiell effekt mot mitokondriell dysfunktion, och Cyclosporin A har en bevisad säkerhetsprofil hos TBI-patienter (Mazzeo et al., 2009). Det kommer att vara upp till den behandlande läkaren att avgöra om de vill överväga nya neuroprotektiva medel eller metaboliska substrat som har visat lovande resultat vid behandling av mitokondriell dysfunktion.

Urvalsstrategier och datainsamling

Parametrar för multimodalitetsövervakning samlas in i den neurokritiska vårdenheten (NCCU) i realtid, inklusive ICP, CPP (PRx) och PbO2 samt möjliga behandlingar. Mikrodialysparametrar, inklusive hjärnmetaboliterna glukos, pyruvat, laktat, glycerol och glutamat, kommer att tas var 30:e minut av forskningssköterskor i NCCU. När intrakraniell övervakning inte längre anses nödvändig kommer den att avbrytas enligt konventionell hantering. Antalet insatser som patienten får och eventuella avvikelser från protokollet kommer att registreras.