褪黑激素在重症监护老年人群中的应用 (MICE)

摘要 褪黑激素是一种天然产生的激素，参与人类昼夜节律和睡眠-觉醒周期的同步。 它通常作为助眠剂使用，通常耐受性良好，几乎没有药物相互作用。 最近的研究表明，增加睡眠量有边际益处，但已证明可以减少内科病房老年患者的谵妄。

谵妄是医院和重症监护病房 (ICU) 中的一个严重问题，导致住院时间延长以及发病率和死亡率增加。 研究表明，谵妄每增加一天，死亡率就会增加 10%1。 据估计，精神错乱每年给美国医疗保健系统造成 38 至 1520 亿美元的损失，治疗一名精神错乱患者的费用是治疗一名没有精神错乱患者的 2.5 倍。 据估计，多达三分之一的谵妄病例是可以预防的。 此外，ICU 中给予的许多药物会加重谵妄，包括麻醉药、抗精神病药和苯二氮卓类药物。

谵妄的治疗主要包括预防，通过经常重新定位个人、让尽可能多的自然光进入、经常触摸和提供安静的休息场所。 药物治疗主要包括抗精神病药物，这些药物通常有不良反应并可加重谵妄。

老年患者的谵妄发生率要高得多，在某些队列中高达 80%，ICU 患者也是如此。 对此存在多种理论，包括夜间缺乏真正的休息时间、可能影响睡眠-觉醒周期的多种镇静剂以及大量噪音。 众所周知，老年患者的总睡眠时间较少，夜间觉醒较多，尤其是 ICU 非常嘈杂，尤其是在夜间。 环境噪音的增加加上睡眠监测和抽血的频繁中断加剧了这个问题，并可能导致神志不清。

据我们所知，还没有研究研究褪黑激素对 ICU 中无法通气的老年患者的影响，这些患者是发生谵妄风险最高的群体。 最近的研究表明，在模拟的 ICU 环境中使用褪黑激素可以减少谵妄。 2 这项随机对照研究旨在在实际的 ICU 环境中确认这些结果。

此外，尚不清楚什么剂量对治疗谵妄最有效。 文献显示 3 mg 和 5 mg 均有改善，但最近的荟萃分析并未显示其中一种优于另一种。 3 参与者 对 ICU 中未通气的重症患者进行的多项研究表明，谵妄的发生率至少为 60%，在某些情况下高达 80%4。 在 Parkview，记录的最高发生率为 55%，但这是针对所有患者的。 这个百分比在老年人中可能要高得多。 假设平均发生率为 70%，并假设研究人员希望能够通过我们的干预检测到该发生率降低 20%，研究人员的目标是招募 600 名患者（每组 200 名），并进行中期分析对 300 名患者进行评估危害或疗效。 这将通过分析 P 值的主要结果来完成

排除标准 头​​部外伤或神经外科干预患者

设计 在进入 ICU 后，所有连续的、符合条件的患者或他们的 POA 将被提供一份描述试验的知情同意书（附录 A）。 所有 65 岁以上的患者都将接受筛查。 主治医师和重症监护医师将被允许同意患者的意见。 在决定加入试验时，将在计算机中输入“褪黑激素方案”的命令。 此时，药房将以 1:1:1 的方式将该患者分配到研究的安慰剂组、3mg 组或 5mg 组。 医生、药剂师和护理人员将不知道该方案。 该研究将使用 3 毫克和 5 毫克的褪黑激素剂量，因为最近的研究表明，更高剂量的褪黑激素对第二天有“残留”效应。 安慰剂药丸是一种白色的小药片，大小与 3 毫克和 5 毫克的褪黑激素药片相似。 它是蔗糖，受 FDA 监管，可安全食用。 安慰剂或褪黑激素将在晚上 9 点与晚间药物一起服用。

治疗组将每晚服用指定剂量或安慰剂。 PO 或 PT 都可以。 该协议将一直运行到患者出院为止。 根据预先存在的协议，将使用 ICU 中的 CAM-ICU 评估工具和地板上的 bCAM 评估谵妄。 根据已有的协议，这些将每 12 小时评估一次。 这些工具在美国使用最广泛，多项研究表明可以可靠地检测出精神错乱。 附上 CAM 标尺以供参考。

如果患者在 ICU 期间病情恶化并需要插管，他们将继续按照协议进行。

褪黑激素通常耐受性良好5，但两种最常见的副作用是头痛和意识模糊。 我们希望通过使用较低剂量的褪黑激素来减轻这种混乱。 将跟踪头痛的发生率，如果主治医师认为有必要，可以停止褪黑激素治疗。 褪黑激素与华法林和二氢吡啶类钙通道阻滞剂有轻微的相互作用，但患者的 INR（如果他们正在服用华法林）和血压将被常规追踪。 褪黑激素由 CYP1A2 系统代谢，因此服用强效抑制该酶药物的患者也将被排除在研究之外。 褪黑激素和奥拉齐平之间存在相互作用，奥拉齐平有时用于治疗谵妄。 这种组合有可能增加镇静作用，但患者在接受这些药物治疗时将在 ICU 环境中接受监测。

主要结果将是研究人群中谵妄的发生率（使用 CAM-ICU 和 bCAM 评分）

次要结果将是：

ICU 总住院天数 30 天和 90 天死亡率 使用抗精神病药物治疗谵妄（氟哌啶醇、齐拉西酮、奥氮平、喹硫平） 评估谵妄时的里士满激越和镇静量表 (RASS) 平均得分

假设 研究人员的假设是，使用褪黑激素会显着降低老年、呼吸困难患者的谵妄发生率。 研究人员将使用可接受的 P 值 < 0.05 来确定显着性。 如果 p 值不符合显着性，将接受褪黑激素不会降低老年非通气患者谵妄发生率的原假设。

信息的收集/保留：

患者的 CAM-ICU 评分已记录在 Meditech 中。 其他变量（当患者移动到楼层时，当患者出院时）已经被例行记录。 完成后，这些变量将被放入数据库中并取消识别。 数据将再保存 3 年，以便在需要时进行进一步分析。

护理人员和住院人员将接受有关研究原则的简短在职培训，并提醒他们如何使用 CAM-ICU 分数。

保密：

只有 PI 会在取消识别之前看到患者的身份信息。 为确保患者隐私，知情同意讨论将在患者的私人房间进行

风险：

多项研究已证明褪黑激素对每个患者群体都是安全的。 世界睡眠基金会 2000 年的一份共识声明证实，健康的成年人没有明显的副作用。 具体来说，褪黑激素在癫痫发作中的应用存在争议，一些数据显示有害，一些数据显示有益。 因此，患有癫痫症的患者已被排除在研究之外。 研究人员还将使用 USP（美国药典）认证的褪黑激素。 USP 是一个非营利组织，负责监管美国的非处方 (OTC) 补充剂。 它的印章证明制造商遵守良好的生产规范。

病例的主治医师如果认为参与对患者有不利影响，可以随时选择让患者退出研究。

赔偿：

参与本研究不提供任何补偿。

好处：

考虑到表明安全性和有效性的多项研究，重症患者将受益于缺乏谵妄和可能更短的住院时间。 这也将使侨福医疗中心受益。