Uso della melatonina nella popolazione anziana in terapia intensiva (MICE)

Sommario La melatonina è un ormone prodotto naturalmente coinvolto nella sincronizzazione dei ritmi circadiani e del ciclo sonno-veglia nell'uomo. Viene spesso somministrato come coadiuvante del sonno ed è generalmente ben tollerato, con pochissime interazioni farmacologiche. Studi recenti hanno mostrato un beneficio marginale nell'aumentare la quantità di sonno, ma hanno dimostrato un beneficio nella diminuzione del delirio nei pazienti anziani nei reparti medici.

Il delirio è un grave problema negli ospedali e nelle unità di terapia intensiva (ICU), che contribuisce a degenze ospedaliere più lunghe, morbilità e mortalità. Gli studi hanno dimostrato che ogni giorno in più di delirio aumenta la mortalità del 10%1. Si stima che il delirio costi al sistema sanitario statunitense tra i 38 e i 152 miliardi di dollari all'anno e che il costo del trattamento di un paziente in delirio sia 2,5 volte superiore a quello del trattamento di un paziente senza delirio. Si stima che fino a un terzo dei casi di delirio sia prevenibile. Inoltre, molti dei farmaci somministrati in terapia intensiva possono peggiorare il delirio, inclusi narcotici, antipsicotici e benzodiazepine.

Il trattamento del delirio consiste principalmente nella prevenzione, riorientando frequentemente l'individuo, lasciando entrare quanta più luce naturale possibile, toccando frequentemente e fornendo un luogo tranquillo per riposare. Il trattamento farmacologico consiste principalmente di antipsicotici, che spesso hanno effetti avversi e possono peggiorare il delirio.

Gli episodi di delirio sono molto più alti nei pazienti anziani, fino all'80% in alcune coorti, così come nei pazienti in terapia intensiva. Esistono diverse teorie per questo, inclusa la mancanza di un vero periodo di riposo notturno, più sedativi che possono influenzare il ciclo sonno-veglia e grandi quantità di rumore. È anche noto che i pazienti anziani hanno meno sonno totale e più risvegli notturni, e che le unità di terapia intensiva in particolare sono piuttosto rumorose, soprattutto di notte. L'aumento del rumore ambientale associato a frequenti interruzioni del sonno per il monitoraggio e i prelievi di sangue aggrava questo problema e probabilmente porta a uno stato di delirio.

A nostra conoscenza, nessuno studio ha esaminato l'effetto della melatonina sui pazienti anziani non ventilati in terapia intensiva, che è il gruppo più a rischio di sviluppare delirio. Studi recenti hanno indicato che il delirio è diminuito con l'uso di melatonina in un ambiente di terapia intensiva simulato.2 Questo studio randomizzato e controllato mirerebbe a confermare questi risultati in un ambiente di terapia intensiva reale.

Inoltre, non è noto quali siano le dosi più efficaci per il trattamento del delirio. La letteratura ha mostrato un miglioramento sia con 3 mg che con 5 mg, ma recenti meta-analisi non hanno mostrato benefici dell'uno rispetto all'altro. 3 Partecipanti Numerosi studi condotti su pazienti critici e non ventilati in terapia intensiva mostrano un'incidenza di delirio di almeno il 60% e in alcuni casi fino all'80%4. A Parkview, l'incidenza più alta registrata è stata del 55%, ma questo valeva per tutti i pazienti. È probabile che questa percentuale sia molto più alta negli anziani. Supponendo un'incidenza media del 70% e supponendo che i ricercatori vorrebbero essere in grado di rilevare una diminuzione del 20% di questa incidenza con il nostro intervento, i ricercatori mirerebbero ad arruolare 600 pazienti (200 in ciascun braccio), con un'analisi ad interim per essere eseguito su 300 pazienti per valutare il danno o l'efficacia. Ciò sarà fatto analizzando l'esito primario per un valore P di

Criteri di esclusione Pazienti con trauma cranico o Pazienti sottoposti a intervento neurochirurgico

Disegno Al momento del ricovero in terapia intensiva, a tutti i pazienti eleggibili consecutivi o al loro POA verrà presentato un consenso informato che descrive lo studio (Appendice A). Tutti i pazienti sopra i 65 anni saranno sottoposti a screening. I medici curanti così come i Critical Care Fellows saranno autorizzati ad acconsentire ai pazienti. Al momento di decidere di aderire al processo, verrà inserito nel computer un ordine per "protocollo melatonina". A questo punto, la farmacia assegnerà quel paziente al braccio placebo, 3 mg o 5 mg dello studio in un rapporto 1:1:1. Medici, farmacisti e personale infermieristico saranno all'oscuro del protocollo. Per lo studio verranno utilizzati dosaggi di melatonina di 3 e 5 mg, poiché è stato dimostrato che un recente lavoro con dosi più elevate ha un effetto di "riporto" nel giorno successivo. La pillola placebo sarà una piccola compressa bianca di dimensioni simili alle compresse da 3 e 5 mg di melatonina. È saccarosio ed è regolamentato dalla FDA come sicuro per il consumo umano. Il placebo o la melatonina verranno somministrati alle 21:00 con i farmaci serali.

Al gruppo di trattamento verrà somministrata la dose assegnata o il placebo ogni notte. PO o PT sarebbero accettabili. Il protocollo verrà eseguito fino alla dimissione del paziente dall'ospedale. Il delirio sarà valutato utilizzando lo strumento di valutazione CAM-ICU in terapia intensiva e bCAM sul pavimento secondo protocolli preesistenti. Questi saranno valutati ogni 12 ore secondo un protocollo già in atto. Questi strumenti sono i più utilizzati negli Stati Uniti, con numerosi studi che mostrano un rilevamento affidabile del delirio. La scala CAM è allegata per riferimento.

Se un paziente si deteriora mentre è in terapia intensiva e richiede l'intubazione, continuerà con il protocollo.

La melatonina è generalmente ben tollerata5, ma i due effetti collaterali più comuni sono mal di testa e confusione. Speriamo di mitigare la confusione utilizzando una dose inferiore di melatonina. Verrà monitorata l'incidenza del mal di testa e, se ritenuto necessario dal medico curante, la terapia con melatonina può essere interrotta. La melatonina ha interazioni minori con warfarin e bloccanti dei canali del calcio diidropiridina, ma l'INR del paziente (se sono in warfarin) e la pressione arteriosa verranno monitorati di routine. La melatonina è metabolizzata dal sistema CYP1A2, quindi anche i pazienti che assumono farmaci che sono potenti inibitori di questo enzima saranno esclusi dallo studio. Esiste un'interazione tra Melatonina e Olanzipina, che a volte viene utilizzata per il trattamento del delirio. Esiste il potenziale per un aumento della sedazione con questa combinazione, ma i pazienti saranno monitorati in un ambiente di terapia intensiva mentre ricevono questi farmaci.

L'esito primario sarà l'incidenza del delirio (utilizzando i punteggi CAM-ICU e bCAM) nella popolazione dello studio

Gli esiti secondari saranno:

Giorni di terapia intensiva Giorni di degenza totali Mortalità a 30 e 90 giorni Uso di farmaci antipsicotici per il trattamento del delirio (aloperidolo, ziprasidone, olanzapina, quetiapina) Punteggi medi RASS (Richmond Agitation and Sedation Scale) durante la valutazione del delirio

Ipotesi L'ipotesi dei ricercatori è che l'uso della melatonina ridurrà significativamente l'incidenza del delirio nel paziente anziano non ventilato. Gli investigatori utilizzeranno un valore P accettato di <0,05 per determinare il significato. Se il p-value non raggiunge la significatività, sarà accettata l'ipotesi nulla che la melatonina non riduca l'incidenza del delirium nel paziente anziano non ventilato.

Raccolta/conservazione delle informazioni:

I punteggi CAM-ICU dei pazienti sono già documentati in Meditech. Altre variabili (quando il paziente si sposta al piano, quando il paziente viene dimesso) sono già documentate di routine. Dopo il completamento, queste variabili verranno inserite in un database e anonimizzate. I dati saranno conservati per ulteriori 3 anni per consentire ulteriori analisi, se necessario.

Il personale infermieristico e il personale domiciliare saranno sottoposti a un breve in-service sui principi dello studio e un promemoria su come utilizzare i punteggi CAM-ICU.

Riservatezza:

Solo il PI vedrà le informazioni identificate del paziente prima di de-identificarlo. Per garantire la privacy del paziente, la discussione del consenso informato avverrà nella stanza privata del paziente

Rischi:

La melatonina è stata dimostrata sicura in ogni popolazione di pazienti da più studi. Una dichiarazione di consenso della World Sleep Foundation nel 2000 conferma che non ci sono stati effetti collaterali significativi negli adulti sani. In particolare, l'uso della melatonina nei disturbi convulsivi è controverso, con alcuni dati che mostrano un danno e altri che mostrano un beneficio. Per questo motivo, i pazienti con disturbo convulsivo sono stati esclusi dallo studio. Gli investigatori utilizzeranno anche la melatonina certificata USP (United States Pharmacopeia). USP è un'organizzazione senza scopo di lucro che regola gli integratori da banco (OTC) negli Stati Uniti. Il suo sigillo verifica che il produttore aderisca alle buone pratiche di fabbricazione.

Il medico curante del caso può scegliere di ritirare il paziente dallo studio in qualsiasi momento se ritiene che la partecipazione stia influenzando negativamente il paziente.

Compensazione:

Non sarà previsto alcun compenso per la partecipazione a questo studio.

Benefici:

Considerando i molteplici studi che hanno suggerito la sicurezza e l'efficacia, i pazienti in condizioni critiche trarranno beneficio dalla mancanza di delirium e possibilmente da degenze ospedaliere più brevi. Ciò gioverebbe anche al Parkview Medical Center.