Verwendung von Melatonin in der intensivmedizinischen älteren Bevölkerung (MICE)

Zusammenfassung Melatonin ist ein natürlich produziertes Hormon, das an der Synchronisation des circadianen Rhythmus und des Schlaf-Wach-Zyklus beim Menschen beteiligt ist. Es wird oft als Schlafmittel verabreicht und ist im Allgemeinen gut verträglich, mit sehr wenigen Arzneimittelwechselwirkungen. Jüngste Studien haben einen geringfügigen Nutzen bei der Erhöhung der Schlafmenge gezeigt, haben jedoch einen nachgewiesenen Nutzen bei der Verringerung des Deliriums bei älteren Patienten auf medizinischen Stationen.

Delirium ist ein ernsthaftes Problem in Krankenhäusern und Intensivstationen (ICUs), das zu längeren Krankenhausaufenthalten sowie Morbidität und Mortalität beiträgt. Studien haben gezeigt, dass jeder zusätzliche Delirtag die Sterblichkeit um 10 % erhöht1. Es wird geschätzt, dass Delir das US-Gesundheitssystem jährlich zwischen 38 und 152 Milliarden US-Dollar kosten, und die Kosten für die Behandlung eines Patienten mit Delirium sind 2,5-mal höher als die Behandlung eines Patienten ohne Delirium. Schätzungen zufolge sind bis zu einem Drittel der Fälle von Delir vermeidbar. Darüber hinaus können viele der auf der Intensivstation verabreichten Medikamente das Delir verschlimmern, darunter Betäubungsmittel, Antipsychotika und Benzodiazepine.

Die Behandlung des Delirs besteht hauptsächlich in der Vorbeugung, indem die Person häufig neu ausgerichtet wird, so viel natürliches Licht wie möglich hereingelassen wird, häufig berührt wird und ein ruhiger Ort zum Ausruhen bereitgestellt wird. Die medikamentöse Behandlung besteht meist aus Antipsychotika, die oft Nebenwirkungen haben und das Delir verschlimmern können.

Delir-Fälle sind viel häufiger bei älteren Patienten, bis zu 80 % in einigen Kohorten, sowie bei Patienten auf der Intensivstation. Dafür gibt es mehrere Theorien, darunter das Fehlen einer echten Ruhezeit in der Nacht, mehrere Beruhigungsmittel, die den Schlaf-Wach-Zyklus beeinflussen können, und große Mengen an Lärm. Es ist auch bekannt, dass ältere Patienten weniger Gesamtschlaf und mehr nächtliches Erwachen haben und dass insbesondere Intensivstationen ziemlich laut sind, insbesondere nachts. Die Zunahme von Umgebungsgeräuschen gepaart mit häufigen Schlafunterbrechungen zur Überwachung und Blutabnahme verschlimmert dieses Problem und führt wahrscheinlich zu einem Deliriumszustand.

Unseres Wissens hat keine Studie die Wirkung von Melatonin auf ältere, nicht beatmete Patienten auf der Intensivstation untersucht, die die Gruppe mit dem höchsten Risiko für die Entwicklung eines Delirs darstellen. Jüngste Studien haben gezeigt, dass das Delirium durch die Verwendung von Melatonin in einer simulierten Umgebung auf der Intensivstation verringert wird.2 Diese randomisierte, kontrollierte Studie würde darauf abzielen, diese Ergebnisse in einer tatsächlichen Intensivstationsumgebung zu bestätigen.

Darüber hinaus ist nicht bekannt, welche Dosen für die Behandlung von Delirien am wirksamsten sind. Die Literatur hat eine Verbesserung sowohl mit 3 mg als auch mit 5 mg gezeigt, aber kürzlich durchgeführte Metaanalysen haben keinen Vorteil der einen gegenüber der anderen gezeigt. 3 Teilnehmer Mehrere Studien, die an kritisch kranken, nicht beatmeten Patienten auf der Intensivstation durchgeführt wurden, zeigen eine Delir-Inzidenz von mindestens 60 % und in einigen Fällen bis zu 80 %4. In Parkview betrug die höchste aufgezeichnete Inzidenz 55 %, aber dies galt für alle Patienten. Es ist wahrscheinlich, dass dieser Prozentsatz bei älteren Menschen viel höher ist. Unter der Annahme einer durchschnittlichen Inzidenz von 70 % und unter der Annahme, dass die Prüfärzte mit unserer Intervention eine Abnahme dieser Inzidenz um 20 % feststellen möchten, würden die Prüfärzte die Aufnahme von 600 Patienten (200 in jedem Arm) mit einer Zwischenanalyse anstreben bei 300 Patienten durchgeführt werden, um Schaden oder Wirksamkeit zu beurteilen. Dazu wird das primäre Ergebnis auf einen P-Wert von analysiert

Ausschlusskriterien Patienten mit Kopftrauma oder Patienten mit neurochirurgischem Eingriff

Design Bei der Aufnahme auf die Intensivstation wird allen konsekutiven, geeigneten Patienten oder ihrem POA eine Einverständniserklärung vorgelegt, in der die Studie beschrieben wird (Anhang A). Alle Patienten über 65 werden gescreent. Behandelnde Ärzte sowie Critical Care Fellows dürfen den Patienten zustimmen. Zum Zeitpunkt der Entscheidung, an der Studie teilzunehmen, wird eine Bestellung für das „Melatonin-Protokoll“ in den Computer eingegeben. An diesem Punkt wird die Apotheke diesen Patienten im Verhältnis 1:1:1 entweder dem Placebo-, dem 3-mg- oder dem 5-mg-Arm der Studie zuordnen. Ärzte, Apotheker und Pflegepersonal werden gegenüber dem Protokoll verblindet. Melatonin-Dosierungen von 3 und 5 mg werden für die Studie verwendet, da kürzlich durchgeführte Arbeiten mit höheren Dosen gezeigt haben, dass sie einen „Carryover“-Effekt auf den folgenden Tag haben. Die Placebo-Pille ist eine kleine weiße Tablette von ähnlicher Größe wie die 3- und 5-mg-Tabletten von Melatonin. Es ist Saccharose und wird von der FDA als sicher für den menschlichen Verzehr reguliert. Entweder Placebo oder Melatonin werden um 21 Uhr zusammen mit abendlichen Medikamenten verabreicht.

Die Behandlungsgruppe erhält jeden Abend entweder die zugewiesene Dosis oder ein Placebo. Entweder PO oder PT wäre akzeptabel. Das Protokoll läuft, bis der Patient aus dem Krankenhaus entlassen wird. Das Delirium wird mit dem CAM-ICU-Bewertungstool auf der Intensivstation und bCAM auf dem Boden gemäß den bereits bestehenden Protokollen bewertet. Diese werden alle 12 Stunden gemäß einem bereits bestehenden Protokoll bewertet. Diese Tools sind in den USA am weitesten verbreitet, wobei mehrere Studien eine zuverlässige Erkennung von Delirien zeigen. Die CAM-Skala ist als Referenz beigefügt.

Wenn sich ein Patient auf der Intensivstation verschlechtert und eine Intubation benötigt, wird er gemäß dem Protokoll fortgesetzt.

Melatonin wird im Allgemeinen gut vertragen5, aber die beiden häufigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen und Verwirrtheit. Wir hoffen, die Verwirrung zu mildern, indem wir eine niedrigere Melatonindosis verwenden. Das Auftreten von Kopfschmerzen wird verfolgt, und falls der behandelnde Arzt dies für notwendig erachtet, kann die Melatonintherapie beendet werden. Melatonin hat geringfügige Wechselwirkungen mit Warfarin und Dihydropyridin-Kalziumkanalblockern, aber die INR des Patienten (wenn er Warfarin einnimmt) und der Blutdruck werden routinemäßig überwacht. Melatonin wird durch das CYP1A2-System metabolisiert, und daher werden Patienten, die Medikamente einnehmen, die starke Inhibitoren dieses Enzyms sind, ebenfalls von der Studie ausgeschlossen. Es besteht eine Wechselwirkung zwischen Melatonin und Olanzipin, das manchmal zur Behandlung von Delirien eingesetzt wird. Es besteht das Potenzial für eine erhöhte Sedierung mit dieser Kombination, aber die Patienten werden auf einer Intensivstation überwacht, während sie diese Medikamente erhalten.

Primärer Endpunkt ist die Inzidenz von Delirium (unter Verwendung der CAM-ICU- und bCAM-Scores) in der Studienpopulation

Sekundäre Ergebnisse werden sein:

Tage auf der Intensivstation Gesamtzahl der Krankenhaustage 30- und 90-Tage-Sterblichkeit Verwendung von antipsychotischen Medikamenten zur Behandlung von Delirium (Haloperidol, Ziprasidon, Olanzapin, Quetiapin) Durchschnittliche Werte der Richmond Agitation and Sedation Scale (RASS) bei Beurteilung des Deliriums

Hypothese Die Hypothese der Forscher ist, dass die Anwendung von Melatonin die Häufigkeit von Delirien bei älteren, nicht beatmeten Patienten signifikant verringern wird. Die Prüfärzte verwenden einen akzeptierten P-Wert von < 0,05, um die Signifikanz zu bestimmen. Erfüllt der p-Wert keine Signifikanz, wird die Nullhypothese akzeptiert, dass Melatonin die Delirhäufigkeit bei älteren, nicht beatmeten Patienten nicht verringert.

Erfassung/Aufbewahrung von Informationen:

Die CAM-ICU-Scores der Patienten sind bereits in Meditech dokumentiert. Andere Variablen (wenn der Patient ins Stockwerk geht, wenn der Patient entlassen wird) werden bereits routinemäßig dokumentiert. Nach Fertigstellung werden diese Variablen in eine Datenbank gestellt und anonymisiert. Die Daten werden für weitere 3 Jahre aufbewahrt, um bei Bedarf weitere Analysen zu ermöglichen.

Das Pflegepersonal sowie das Hauspersonal erhalten eine kurze Fortbildung zu den Studienprinzipien sowie eine Erinnerung an die Verwendung der CAM-ICU-Scores.

Vertraulichkeit:

Nur der PI sieht die identifizierten Informationen des Patienten, bevor er sie deidentifiziert. Um die Privatsphäre des Patienten zu gewährleisten, findet das Aufklärungsgespräch im Privatzimmer des Patienten statt

Risiken:

Melatonin hat sich in mehreren Studien als sicher in jeder Patientenpopulation erwiesen. Eine Konsenserklärung der World Sleep Foundation aus dem Jahr 2000 bestätigt, dass bei gesunden Erwachsenen keine signifikanten Nebenwirkungen aufgetreten sind. Insbesondere die Verwendung von Melatonin bei Anfallsleiden ist umstritten, wobei einige Daten einen Nachteil und einige einen Nutzen zeigen. Aus diesem Grund wurden Patienten mit Anfallsleiden von der Studie ausgeschlossen. Die Forscher werden auch USP (United States Pharmacopeia)-zertifiziertes Melatonin verwenden. USP ist eine gemeinnützige Organisation, die rezeptfreie Nahrungsergänzungsmittel (OTC) in den USA reguliert. Sein Siegel bestätigt, dass sich der Hersteller an gute Herstellungspraktiken hält.

Der behandelnde Arzt kann den Patienten jederzeit aus der Studie zurückziehen, wenn er der Meinung ist, dass die Teilnahme den Patienten nachteilig beeinflusst.

Vergütung:

Für die Teilnahme an dieser Studie wird keine Vergütung gewährt.

Vorteile:

In Anbetracht der zahlreichen Studien, die auf Sicherheit und Wirksamkeit hinweisen, profitieren kritisch kranke Patienten von einem fehlenden Delirium und möglicherweise kürzeren Krankenhausaufenthalten. Davon würde auch das Parkview Medical Center profitieren.