Melatoninanvändning i intensivvårdsåldern (MICE)

Sammanfattning Melatonin är ett naturligt producerat hormon som är involverat i synkroniseringen av dygnsrytmer och sömn-vakna cykeln hos människor. Det ges ofta som ett sömnhjälpmedel och tolereras i allmänhet väl, med mycket få läkemedelsinteraktioner. Nyligen genomförda studier har visat marginell nytta i att öka mängden sömn, men har visat fördel i att minska delirium hos äldre patienter på medicinska avdelningar.

Delirium är ett allvarligt problem på sjukhus och intensivvårdsavdelningar (ICUs), vilket bidrar till längre sjukhusvistelser samt sjuklighet och dödlighet. Studier har visat att varje extra dag med delirium ökar dödligheten med 10 %1. Det uppskattas att delirium kostar det amerikanska sjukvårdssystemet 38-152 miljarder dollar årligen, och kostnaden för att behandla en patient med delirium är 2,5 gånger högre än att behandla en utan delirium. Det uppskattas att upp till en tredjedel av fallen av delirium kan förebyggas. Dessutom kan många av de mediciner som ges på ICU förvärra delirium, inklusive narkotika, antipsykotika och bensodiazepiner.

Behandling av delirium består mestadels av förebyggande, genom att ofta omorientera individen, släppa in så mycket naturligt ljus som möjligt, frekvent beröring och tillhandahålla en lugn plats för vila. Farmakologisk behandling består till största delen av antipsykotika, som ofta har biverkningar och kan förvärra delirium.

Incidenter av delirium är mycket högre hos äldre patienter, upp till 80 % i vissa kohorter, såväl som hos intensivvårdspatienter. Det finns flera teorier för detta, inklusive avsaknaden av en riktig vilotid på natten, flera lugnande medel som kan påverka sömn-vakna cykeln och stora mängder buller. Det är också känt att äldre patienter har mindre total sömn och mer nattliga upphetsningar, och att särskilt intensivvårdsavdelningar är ganska högljudda, särskilt på natten. Ökningen av omgivningsljud i kombination med frekventa avbrott i sömn för övervakning och blodtappningar förvärrar detta problem och leder sannolikt till ett illusionstillstånd.

Såvitt vi vet har ingen studie tittat på melatonins effekt på äldre, icke-ventilerade patienter på intensivvårdsavdelningen, som är den grupp som har störst risk att utveckla delirium. Nyligen genomförda studier har visat att delirium minskar vid användning av melatonin i en simulerad intensivvårdsmiljö.2 Denna randomiserade, kontrollerade studie skulle syfta till att bekräfta dessa resultat i en verklig ICU-miljö.

Dessutom är det okänt vilka doser som är mest effektiva för behandling av delirium. Litteratur har visat förbättring med både 3 mg och 5 mg, men nyligen genomförd metaanalys har inte visat fördelen med den ena över den andra. 3 Deltagare Flera studier gjorda på kritiskt sjuka, icke-ventilerade patienter på intensivvårdsavdelningen visar en incidens av delirium på minst 60 % och i vissa fall upp till 80 %4. På Parkview var den högsta incidensen som registrerats 55 %, men detta var med alla patienter. Det är troligt att denna andel är mycket högre hos äldre. Om man antar en genomsnittlig incidens på 70 %, och förutsatt att utredarna skulle vilja kunna upptäcka en 20-procentig minskning av denna incidens med vår intervention, skulle utredarna sträva efter att rekrytera 600 patienter (200 i varje arm), med en interimsanalys för att göras på 300 patienter för att bedöma skada eller effekt. Detta kommer att göras genom att analysera det primära utfallet för ett P-värde på

Uteslutningskriterier Patienter med huvudtrauma eller neurokirurgisk intervention Patienter

Design Vid inläggning på ICU kommer alla på varandra följande, berättigade patienter eller deras POA att presenteras med ett informerat samtycke som beskriver prövningen (Bilaga A). Alla patienter över 65 kommer att screenas. Behandlande läkare samt Critical Care Fellows kommer att tillåtas att samtycka till patienterna. När man bestämmer sig för att gå med i rättegången kommer en order att läggas i datorn för "melatoninprotokoll". Vid denna tidpunkt kommer apoteket att tilldela den patienten till antingen placebo-, 3mg- eller 5mg-delen av studien på ett 1:1:1-sätt. Läkare, farmaceuter och vårdpersonal kommer att bli blinda för protokollet. Melatonindoser på 3 och 5 mg kommer att användas för studien, eftersom nyare arbete med högre doser har visat sig ha en "överföringseffekt" till följande dag. Placebo-pillret kommer att vara en liten vit tablett av liknande storlek som 3 och 5 mg tabletter melatonin. Det är sackaros och regleras av FDA som säkert för mänsklig konsumtion. Antingen placebo eller melatonin kommer att administreras klockan 21.00 med kvällsmediciner.

Behandlingsgruppen kommer att ges antingen den tilldelade dosen eller placebo varje natt. Antingen PO eller PT skulle vara acceptabla. Protokollet kommer att löpa tills patienten skrivs ut från sjukhuset. Delirium kommer att bedömas med hjälp av CAM-ICU-utvärderingsverktyget i ICU och bCAM på golvet enligt redan existerande protokoll. Dessa kommer att utvärderas var 12:e timme enligt ett protokoll som redan finns på plats. Dessa verktyg är de mest använda i USA, med flera studier som visar tillförlitlig upptäckt av delirium. CAM-skalan bifogas som referens.

Om en patient försämras under intensivvården och kräver intubation, kommer de att fortsätta enligt protokollet.

Melatonin tolereras i allmänhet väl5, men de två vanligaste biverkningarna är huvudvärk och förvirring. Vi hoppas kunna mildra förvirringen genom att använda en lägre dos melatonin. Förekomsten av huvudvärk kommer att spåras, och om den behandlande läkaren anser det nödvändigt kan melatoninbehandlingen avbrytas. Melatonin har mindre interaktioner med warfarin och dihydropyridin-kalciumkanalblockerare, men patientens INR (om de är på Warfarin) och blodtrycket kommer att spåras rutinmässigt. Melatonin metaboliseras av CYP1A2-systemet, och därför kommer även patienter på mediciner som är potenta hämmare av detta enzym att uteslutas från studien. Det finns en interaktion mellan melatonin och olanzipin, som ibland används för behandling av delirium. Det finns risk för ökad sedering med denna kombination, men patienter kommer att övervakas på en intensivvårdsavdelning medan de får dessa mediciner.

Primärt resultat kommer att vara incidensen av delirium (med CAM-ICU och bCAM poäng) i studiepopulationen

Sekundära resultat kommer att vara:

ICU-dagar Totalt sjukhusdagar 30 och 90 dagars mortalitet Användning av antipsykotiska läkemedel för behandling av delirium (Haloperidol, Ziprasidon, Olanzapin, Quetiapin) Genomsnittlig Richmond Agitation and Sedation Scale (RASS) poäng när delirium bedöms

Hypotes Utredarnas hypotes är att användningen av melatonin avsevärt kommer att minska förekomsten av delirium hos äldre, icke-ventilerade patienter. Utredarna kommer att använda ett accepterat P-värde på < 0,05 för att bestämma signifikans. Om p-värdet inte uppfyller signifikans, kommer nollhypotesen att melatonin inte minskar förekomsten av delirium hos den äldre icke-ventilerade patienten att accepteras.

Insamling/lagring av information:

Patienternas CAM-ICU-poäng är redan dokumenterade i Meditech. Andra variabler (när patienten flyttar till golvet, när patienten skrivs ut) är redan rutindokumenterade. Efter komplettering kommer dessa variabler att placeras i en databas och avidentifieras. Uppgifterna kommer att sparas i ytterligare 3 år för att möjliggöra ytterligare analys vid behov.

Omvårdnadspersonal såväl som huspersonal kommer att genomgå en kort intjänst om studieprinciperna samt en påminnelse om hur man använder CAM-ICU-poängen.

Sekretess:

Endast PI kommer att se patientens identifierade information innan den avidentifieras. För att säkerställa patientens integritet kommer diskussionen om informerat samtycke att äga rum i patientens privata rum

Risker:

Melatonin har bevisats vara säkert i varje patientpopulation genom flera studier. Ett konsensusuttalande från World Sleep Foundation år 2000 bekräftar att det inte har förekommit några signifikanta biverkningar hos friska vuxna. Specifikt är användningen av melatonin vid anfallssjukdomar kontroversiell, med vissa data som visar skada och vissa visar fördelar. Av denna anledning har patienter med anfallsstörning uteslutits från studien. Utredarna kommer också att använda USP (United States Pharmacopeia)-certifierat melatonin. USP är en ideell organisation som reglerar OTC-tillägg (over-the-counter) i USA. Dess sigill verifierar att tillverkaren följer god tillverkningssed.

Den behandlande läkaren i ärendet kan när som helst välja att dra patienten från studien om de anser att deltagandet påverkar patienten negativt.

Ersättning:

Det kommer inte att ges någon ersättning för deltagande i denna studie.

Fördelar:

Med tanke på de många studier som har föreslagit säkerhet och effekt, kan kritiskt sjuka patienter dra nytta av brist på delirium och möjligen kortare sjukhusvistelser. Detta skulle gynna Parkview Medical Center också.