FFR 与 iFR 在评估血流动力学病变意义中的对比 (FiGARO)

研究背景和基本原理 冠状动脉疾病 (CAD) 是发达国家最常见的死亡和残疾原因。 检测 CAD 的主要诊断方法是冠状动脉造影 (CAG. 然而，CAG 与边界狭窄（40-70% 的管腔狭窄）中已证实的血流动力学意义之间的相关性仅为约 50%。 检测限流病变的主要方法是血流储备分数 (FFR)。 FFR 计算为远端压力 (Pd) 除以近端压力 (Pa)。 血流动力学意义的截止值为 0.8 或更小。 使用 FFR 进行病变评估在 2014 年欧洲冠状动脉介入治疗指南中的推荐级别为 I A。 FAME 试验表明，常规使用 FFR 测量可降低两年内冠状动脉介入治疗的成本。 原因是植入的支架数量较少，支架内再狭窄的手术次数减少，这是初始支架植入发生率较低的直接结果。 FAME-2 试验表明，与保守治疗的患者相比，接受冠状动脉介入治疗的 FFR 小于 0.8 的患者紧急血运重建的发生率较低。 出于安全原因，该研究在达到死亡率终点之前初步停止。

正确测量 FFR 的关键条件是最大血管舒张。 由于我们没有仅基于压力测量的这种情况的标记，我们只能假定它是通过腺苷给药达到的。 这个假设有很多局限性。 最重要的是，正确的静脉内和冠状动脉内腺苷给药技术必须遵循严格的规则，因此可能会在相同的情况下错误地进行并导致错误的结果。 此外，受损的内皮功能导致对腺苷给药的反应降低。 这种情况会导致假阴性 FFR 结果。 CAD 患者经常有明显的内皮功能障碍，导致对血管扩张刺激的反应较低。 内皮功能障碍将通过名为 EndoPAT（Itamar Medical，以色列）的系统进行分析，该系统可测量手指上缺血引起的血管舒张。 一个从未被检验过的假设是，酶的基因多态性如何在正常的内皮功能中发挥重要作用（HO-1、hemoxygenase-1 和 ENOS、内皮 NO 合酶）如何影响腺苷诱导的血管舒张和随后的 FFR 测量。 这些多态性在 CAD 患者中并不少见（在此类患者中占 40-50%）。

FFR 测量的另一个可能的限制是冠状动脉中的血流类型。 在存在冠状动脉狭窄、斑块粗糙度或管腔锐角的情况下，流动类型可以从层流变为湍流。 这种类型的流动甚至在腺苷给药引起的充血期间加速。 它会导致能量损失并扩大狭窄背后的压降，因此可能与狭窄严重程度不成比例。 这种情况理论上会导致假阳性 FFR 测量。 为了回答这个问题，研究人员将通过光学相干断层扫描 (OCT) 分析可区分层流和湍流的内皮剪切应力 (ESS) 以及形态学指标（斑块表面、斑块偏心率、腔体积和腔形状）。

最近描述了能够识别生理上显着狭窄的新指数。 它是瞬时无波比（iFR）。 该技术也使用压力梯度，但与 FFR 不同的是，iFR 仅在特定的舒张期（所谓的“无波期”）比较压力（狭窄的近端和远端），此时微血管阻力自然较低且稳定.

iFR 的分界点是 0.9。 在所有病变中，FFR 和 iFR 之间的相关性在 80% 和 90% 之间。 然而，FFR 和 iFR 之间接近其分界点的相关性仅为 50%-60%。 这是重要的警告，因为估计临界病变的血流动力学意义是这些技术的主要适应症。 FFR 和 iFR 之间的差异可能会令人非常困惑，从而阻碍对病变血流动力学的评估。

如今，FFR 是指南中唯一支持的狭窄血流动力学评估侵入性方法。 然而，iFR更快、更容易、更便宜，因此可以用于更多患者的更多病灶，可以改善日常实践中冠脉介入治疗血流动力学指导穿透力差的情况。 此外，越来越多的证据表明 iFR 概念可以更接近冠状动脉的真实情况（避免非生理性血管舒张）。 已经表明，FFR 本身具有 10% 的变异系数。 这意味着在分界点附近，FFR 可能与 iFR 一样错误，甚至可能更错误。 此外，最新研究表明，与 FFR 相比，iFR 与 CFR（冠状动脉血流储备）的压力衍生诊断一致性更好。 研究人员与爱荷华大学密切合作，一直在开发提高流量测量质量的新技术。 它在动物试验中成功地进行了测试。 这是一种新的血管内多普勒信号处理方式，可实现更可靠的速度曲线包络采集。 这一软件改进允许在心动周期的任何阶段即时监测实时微血管阻力。 在瞬时无波期间的检测可以作为专有 iFR 计算的验证。 该系统还可以改进 iFR 测量本身，因为它可以以最低的微血管阻力进行精确的同相测量。 无波期间阻力的测量被命名为 iMR（瞬时微血管阻力），并且在以前的试验中从未测量过。 该指标可以极大地帮助区分哪种方法（FFR 或 iFR）测量较低阻力期间的压力梯度。

进一步的目标是开发下一代软件，可以仅根据压力测量来检测最低的微血管阻力，而无需使用多普勒。 它可以为冠状动脉病变的血流动力学评估提供非常精确和简单的方法。 该软件必须在人体研究中进行测试和验证，该研究将在普通教学医院进行（将测量冠状动脉内压力和流量）。 其临床可用性将由国际合作中心（仅测量压力指数、FFR 和 iFR）进行测试和验证。 外国中心还将检查将被送到爱荷华大学 corelab 的冠状动脉 OCT，收集血液样本用于将在布拉格进行的基因分析，并根据它们的可能性，还使用 ​​EndoPAT 检测内皮功能障碍。

美国爱荷华大学将分析 OCT 测量并执行 3D 血管重建。 这所大学拥有一支世界知名的团队，他们基于血管造影术和光学相干断层扫描技术对冠状动脉进行独特的 3D 重建。 该机构还将对牙菌斑表面进行自动分析。

假设：

1. 微血管阻力水平可用于区分在较低和更稳定的微血管阻力阶段进行的测量类型（FFR 或 iFR）。 这种比较可能可以解释 FFR 和 iFR 测量值之间的差异。
2. 基于新软件，仅使用压力测量，就可以自动检测微血管阻力最低的时间段。 这可以提高 FFR 和 iFR 测量的准确性。
3. 斑块破裂、侵蚀、斑块几何形状的不规则性和位于分叉附近的斑块导致血流中的湍流。 这种加速的压降会导致假阳性 FFR。
4. 内皮功能障碍引起的血管舒张不足可导致 FFR 假阴性。
5. 内皮功能障碍更常见于具有在血管舒张中发挥重要作用的基因多态性风险类型的患者（ENOS，HO-1）

目标和对临床实践的预期影响

1. 使用新软件（在作者的工作场所与爱荷华大学合作开发）来确定冠状动脉狭窄（FFR 和 iFR）功能评估的两种方法中的哪一种在较低水平的微血管阻力期间进行测量。 该软件可以实时测量微血管阻力。
2. 开发用于检测微血管阻力水平的新版本软件，仅基于冠状动脉内压力而无需流量分析。 这可以大大提高基于压力的测量的准确性，并可能增加基于压力的测量和基于流量的 CFR 之间的相关性。
3. 研究内皮功能障碍和斑块形态对冠状动脉狭窄功能评估期间 FFR 和 iFR 差异的潜在影响。
4. 研究基因多态性对内皮功能障碍的影响

方法 研究设计 适合冠状动脉造影的稳定型心绞痛患者将适合本研究。 我们计划将 250 名患者纳入研究（50 名来自布拉格综合大学医院，200 名来自合作中心）。

冠状动脉功能检查。 冠状动脉造影将作为检测冠状动脉粥样硬化严重程度和范围的第一个程序进行。 40-80% 之间的狭窄（基于 CAG）将适用于形态学和功能检查。 将用于压力和流量测量的组合线（美国 Volcano 公司）引入病变后，并在基础流量条件下测量基础指标：基础流速、压力梯度（Pd/Pa）、iFR、最低点时的 Pd/Pa通过多普勒分析 (iMR) 证实的微血管阻力。 腺苷将根据当地实践作为推注 (240 ug) 或持续输注 (140 μg/kg/min) 进行冠状动脉内给药。 将测量充血指标：最大流速、CFR、FFR、HSR（充血性狭窄阻力。 合作中心将仅进行压力测量（FFR、iFR、Pd/Pa），并将原始数据发送到布拉格综合教学医院进行进一步分析（使用新软件离线计算 iFR）。

冠状动脉的形态学检查病变的形态学评估将通过 OCT (St. 裘德医疗公司）。 将导管放置在狭窄的后面。 回拉将在对比染料冲洗期间完成。 OCT 测量将有助于通过正确测量病变和参考段中的管腔大小来选择最佳治疗策略。 PCI 将根据当地惯例进行。 OCT 可以在检查结果的程序后使用，但第二次检查不是研究的一部分。

爱荷华大学的 3D 血管重建将进行更详细的分析，该大学是众所周知的 3D 冠状动脉重建中心。 该大学的科研团队已获得两项美国专利，用于 3D 冠状动脉重建。

冠状动脉 3D 重建的方法 将在回拉开始前立即拍摄两平面血管造影照片，每个平面至少覆盖一个心动周期。 它们将用于通过动态编程方法沿着预期的回拉轨迹自动提取导管路径。 根据已知的成像几何结构，为舒张末期心脏阶段生成相应血管段内导管路径的准确 3-D 模型。 对于 OCT 采集，机动回拉确保恒定的回拉速度，从而允许评估每个 OCT 图像帧在 3-D 导管轨迹模型上的特定位置。 OCT 帧的相对和绝对方向将使用先前报告的系统确定，用于在 IVUS（血管内超声）图像上建立 3-D 中的绝对方向。 可视化将基于 VRML（虚拟现实建模语言）中导出的轮廓数据的自动编码。 定量数据可以从轮廓数据中得出，例如管腔尺寸和斑块帽厚度，与传统的 OCT 重建系统相比，实际上考虑了血管曲率。 相邻轮廓之间的空间被插值以形成体积元素。 在斑块帽的位置，整合整个血管段或其任何部分产生由内帽和外帽表面包围的总斑块帽体积。 量化值可以通过每个顶点的颜色编码包含在 VRML 模型中，从而允许对病变或医生干预的结果进行简单快速的视觉评估。

内皮剪切应力分析。 将在重建的动脉段中执行稳流计算流体动力学 (CFD) 分析，以分析沿血管段的局部流体动力学特性。

检查内皮功能障碍。 内皮功能障碍将通过名为 EndoPAT（Itamar Medical，以色列）的系统进行测量。 EndoPAT 使用外周动脉张力信号 (PAT) 以非侵入方式测量外周动脉床的动脉张力变化17。

HO-1 和 ENOS 基因多态性的遗传分析 将使用标准技术从外周血白细胞中分离患者的 DNA。

统计分析 数据将前瞻性地存储在数据库中，并使用 JMP®10.0.0 软件进行处理， 版权所有 © 2012 SAS（统计分析软件）Institute Inc. (http://www.jmp.com) 与专业统计学家合作。