FFR w porównaniu z iFR w ocenie istotności zmian hemodynamicznych (FiGARO)

TŁO I UZASADNIENIE BADANIA Choroba wieńcowa (CAD) jest najczęstszą przyczyną zgonów i niepełnosprawności w krajach rozwiniętych. Główną metodą diagnostyczną wykrywania CAD jest koronarografia (CAG. Jednak korelacja między CAG a udowodnionym znaczeniem hemodynamicznym w zwężeniu granicznym (40-70% zwężenia światła) wynosi tylko około 50%. Główną metodą wykrywania zmian ograniczających przepływ jest cząstkowa rezerwa przepływu (FFR). FFR oblicza się jako ciśnienie dystalne (Pd) podzielone przez ciśnienie proksymalne (Pa). Punkt odcięcia dla istotności hemodynamicznej wynosi 0,8 i mniej. Zastosowanie FFR do oceny zmian chorobowych ma poziom rekomendacji I A w europejskich wytycznych dotyczących interwencji wieńcowych z 2014 roku. Ślad FAME wykazał, że rutynowe stosowanie pomiaru FFR zmniejszyło koszty interwencji wieńcowych w ciągu dwóch lat. Przyczyną jest mniejsza liczba implantowanych stentów i mniejsza liczba zabiegów restenozy w stencie, co jest bezpośrednim skutkiem mniejszej częstości początkowej implantacji stentu. Badanie FAME-2 wykazało mniejszą częstość pilnej rewaskularyzacji u pacjentów z FFR poniżej 0,8 leczonych interwencją wieńcową w porównaniu z leczonymi zachowawczo. Badanie to zostało wstępnie wstrzymane przed osiągnięciem punktu końcowego śmiertelności ze względów bezpieczeństwa.

Krytycznym warunkiem prawidłowego pomiaru FFR jest maksymalne rozszerzenie naczyń. Ponieważ nie mamy markera tego stanu opartego jedynie na pomiarze ciśnienia, możemy jedynie przypuszczać, że został on osiągnięty przez podanie adenozyny. Założenie to ma wiele ograniczeń. Przede wszystkim technika prawidłowego dożylnego i dowieńcowego podania adenozyny musi być zgodna z rygorystycznymi zasadami, przez co może być wykonana nieprawidłowo iw tych samych przypadkach prowadzić do błędnych wyników. Ponadto upośledzona funkcja śródbłonka prowadzi do mniejszej odpowiedzi na podanie adenozyny. Taka sytuacja może prowadzić do fałszywie ujemnego wyniku FFR. Pacjenci z CAD mają często znaczną dysfunkcję śródbłonka powodującą słabszą odpowiedź na bodźce wazodylatacyjne. Dysfunkcja śródbłonka będzie analizowana za pomocą systemu o nazwie EndoPAT (Itamar Medical, Izrael), który mierzy wywołane niedokrwieniem rozszerzenie naczyń na palcach. Hipotezą, która nigdy nie została przetestowana, jest to, w jaki sposób polimorfizm w genach enzymów odgrywających ważną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu śródbłonka (HO-1, hemoksygenaza-1 i ENOS, śródbłonkowa syntaza NO) może wpływać na rozszerzenie naczyń indukowane przez adenozynę, a następnie pomiar FFR. Polimorfizmy te nie należą do rzadkości w populacji z CAD (stwierdzone u 40-50% chorych).

Innym możliwym ograniczeniem pomiaru FFR jest rodzaj przepływu krwi w tętnicach wieńcowych. W przypadku zwężenia tętnicy wieńcowej, szorstkości blaszki miażdżycowej lub ostrego kąta światła można zmienić typ przepływu z laminarnego na turbulentny. Ten typ przepływu jest nawet przyspieszany podczas przekrwienia wywołanego podaniem adenozyny. Prowadzi to do utraty energii i wyolbrzymienia spadku ciśnienia za zwężeniem, które z tego powodu może nie być proporcjonalne do stopnia zwężenia. Ta sytuacja może teoretycznie powodować fałszywie dodatni wynik pomiaru FFR. Aby odpowiedzieć na to pytanie, badacze przeanalizują naprężenie ścinające śródbłonka (ESS), które może rozróżnić przepływ laminarny i turbulentny oraz wskaźniki morfologiczne (powierzchnia płytki, ekscentryczność płytki, objętość i kształt światła) za pomocą optycznej tomografii koherentnej (OCT).

Niedawno opisano nowy wskaźnik umożliwiający identyfikację fizjologicznie istotnych zwężeń. Jest to chwilowy współczynnik bezfalowy (iFR). Ta technika również wykorzystuje gradient ciśnienia, ale - w przeciwieństwie do FFR - iFR porównuje ciśnienia (proksymalne i dystalne do zwężenia) tylko w określonej fazie rozkurczu (tzw. „okres bez fali”), kiedy opór mikrokrążenia jest naturalnie niski i stabilny .

Punkt odcięcia dla iFR wynosi 0,9. Korelacja między FFR a iFR wynosi od 80% do 90% we wszystkich zmianach. Jednak korelacja między FFR i iFR blisko ich punktu odcięcia wynosi tylko 50%-60%. Jest to istotne zastrzeżenie, ponieważ głównym wskazaniem do stosowania tych technik jest ocena znaczenia hemodynamicznego zmian granicznych. Rozbieżności między FFR a iFR mogą być bardzo mylące i zniechęcać do oceny hemodynamicznej zmiany.

Obecnie FFR jest jedyną inwazyjną metodą oceny hemodynamicznej zwężeń, która została uwzględniona w wytycznych. Jednak iFR jest szybsza, łatwiejsza i tańsza iz tych powodów może być stosowana w przypadku większej liczby zmian u większej liczby pacjentów, co może poprawić sytuację słabej penetracji prowadzenia hemodynamicznego dla interwencji wieńcowych w codziennej praktyce. Co więcej, coraz więcej dowodów sugeruje, że koncepcja iFR może być bliższa rzeczywistej sytuacji w tętnicach wieńcowych (unikając niefizjologicznego rozszerzenia naczyń). Wykazano, że sama FFR ma współczynnik zmienności wynoszący 10%. Oznacza to, że wokół punktów odcięcia FFR może być tak samo błędne jak iFR, a może nawet bardziej. Co więcej, ostatnie badanie wykazało, że iFR zapewnia lepszą zgodność diagnostyczną opartą na ciśnieniu z CFR (rezerwa przepływu wieńcowego) niż FFR. Badacze w ścisłej współpracy z The University of Iowa opracowali nową technikę poprawiającą jakość pomiaru przepływu. Z powodzeniem przetestowano go w badaniu na zwierzętach. Jest to nowatorski sposób wewnątrznaczyniowego przetwarzania sygnału dopplerowskiego, który pozwala na bardziej niezawodne pozyskiwanie obwiedni krzywej prędkości. To ulepszenie oprogramowania umożliwia natychmiastowe monitorowanie oporu mikronaczyniowego w czasie rzeczywistym podczas dowolnej fazy cyklu pracy serca. Wykrywanie podczas chwilowego okresu wolnego od fal może służyć jako weryfikacja zastrzeżonych obliczeń iFR. System może również usprawnić sam pomiar iFR, ponieważ może mierzyć dokładnie w fazie przy najniższym oporze mikrokrążenia. Pomiar oporu podczas okresu bez fali nazywa się iMR (natychmiastowy opór mikronaczyniowy) i nigdy wcześniej nie był mierzony. Ten wskaźnik może znacznie pomóc w rozróżnieniu, która metoda (FFR czy iFR) mierzy gradient ciśnienia podczas niższego oporu.

Dalszym celem jest opracowanie nowej generacji oprogramowania, które będzie w stanie wykrywać najniższe opory mikrokrążenia na podstawie samego pomiaru ciśnienia, bez konieczności stosowania metody Dopplera. Mogłoby ono oferować bardzo precyzyjne i proste metody oceny hemodynamicznej zmian w tętnicach wieńcowych. To oprogramowanie musi zostać przetestowane i zweryfikowane w badaniu na ludziach, które zostanie przeprowadzone w Ogólnym Szpitalu Klinicznym (gdzie będzie mierzone zarówno ciśnienie wewnątrzwieńcowe, jak i przepływ). Jego dostępność kliniczna będzie testowana i weryfikowana przez międzynarodowe ośrodki współpracujące (gdzie mierzone będą tylko wskaźniki ciśnienia, FFR i iFR). Zagraniczne ośrodki będą również badać OCT wieńcowe, które zostaną wysłane do corelab w The University of Iowa, pobierać próbki krwi do badań genetycznych, które zostaną wykonane w Pradze oraz, w zależności od swoich możliwości, także dysfunkcję śródbłonka przez EndoPAT.

University of Iowa, Iowa, USA przeanalizuje pomiary OCT i wykona trójwymiarową rekonstrukcję naczyń. Ta uczelnia posiada światowej sławy zespół zajmujący się unikalną rekonstrukcją 3D tętnic wieńcowych w oparciu o angiografię i optyczną koherentną tomografię. Ta instytucja przeprowadzi również automatyczną analizę powierzchni płytki nazębnej.

HIPOTEZY:

1. Poziom oporu mikronaczyniowego można wykorzystać do rozróżnienia, jaki rodzaj pomiaru (FFR czy iFR) wykonano podczas niższego i bardziej stabilnego etapu oporu mikronaczyniowego. To porównanie może prawdopodobnie wyjaśnić rozbieżności między pomiarami FFR i iFR.
2. W oparciu o nowe oprogramowanie, wykorzystując wyłącznie pomiary ciśnienia, możliwe będzie automatyczne wykrycie okresu o najniższym oporze mikrokrążenia. Może to poprawić dokładność pomiarów zarówno FFR, jak i iFR.
3. Pęknięcia blaszki miażdżycowej, nadżerki, nieregularności geometrii blaszki miażdżycowej oraz blaszka zlokalizowana w pobliżu rozgałęzień powodują turbulencje w przepływie krwi. Ten przyspieszony spadek ciśnienia może prowadzić do fałszywie dodatniego FFR.
4. Nieodpowiednie rozszerzenie naczyń spowodowane dysfunkcją śródbłonka może prowadzić do fałszywie ujemnego FFR.
5. Dysfunkcję śródbłonka częściej stwierdza się u pacjentów z typem ryzyka polimorfizmu w genach odgrywających ważną rolę w wazodylatacji naczyń (ENOS, HO-1)

CELE I OCZEKIWANY WPŁYW NA PRAKTYKĘ KLINICZNĄ

1. Wykorzystanie nowego oprogramowania (opracowanego w zakładzie pracy autora we współpracy z The University of Iowa) do określenia, która z dwóch metod oceny funkcjonalnej zwężenia naczyń wieńcowych (FFR i iFR) wykonuje swoje pomiary przy niższym poziomie oporu mikrokrążenia. To oprogramowanie może mierzyć opór mikronaczyniowy w czasie rzeczywistym.
2. Opracowanie nowej wersji oprogramowania do wykrywania poziomu oporu mikrokrążenia opartego wyłącznie na ciśnieniach wewnątrzwieńcowych bez analizy przepływu. Może to znacznie poprawić dokładność obu pomiarów opartych na ciśnieniu i potencjalnie zwiększyć korelację między pomiarami opartymi na ciśnieniu a CFR opartym na przepływie.
3. Zbadanie potencjalnego wpływu dysfunkcji śródbłonka i morfologii blaszki miażdżycowej na rozbieżności między FFR a iFR podczas czynnościowej oceny zwężenia tętnicy wieńcowej.
4. Zbadanie wpływu polimorfizmów genów na dysfunkcję śródbłonka

METODYKA Projekt badania Do badania kwalifikowani będą pacjenci ze stabilną dusznicą bolesną, kwalifikujący się do koronarografii. Planujemy objąć badaniem 250 pacjentów (50 z Uniwersyteckiego Szpitala Ogólnego w Pradze i 200 z ośrodków współpracujących).

Badania czynnościowe tętnic wieńcowych. Koronarografia zostanie wykonana jako pierwsza procedura w celu wykrycia ciężkości i rozległości miażdżycy tętnic wieńcowych. Zwężenie między 40-80% (na podstawie CAG) będzie odpowiednie do badań morfologicznych i czynnościowych. Przewód kombinowany (Volcano Corp., USA) do pomiaru ciśnienia i przepływu zostanie wprowadzony za zmianą chorobową, a wskaźniki podstawowe będą mierzone w warunkach przepływu podstawowego: prędkość przepływu podstawowego, gradient ciśnienia (Pd/Pa), iFR, Pd/Pa podczas najniższego opór mikronaczyniowy potwierdzony analizą dopplerowską, iMR. Adenozyna będzie podawana dowieńcowo w bolusie (240 μg) lub w ciągłej infuzji (140 μg/kg/min) w oparciu o lokalną praktykę. Zmierzone zostaną wskaźniki przekrwienia: maksymalna prędkość przepływu, CFR, FFR, HSR (odporność na zwężenie przekrwione. Ośrodki współpracujące będą wykonywać jedynie pomiary ciśnień (FFR, iFR, Pd/Pa) i przesyłać surowe dane do dalszej analizy (obliczenia iFR off-line z wykorzystaniem nowego oprogramowania) w Ogólnokształcącym Szpitalu Klinicznym w Pradze.

Badania morfologiczne tętnic wieńcowych Ocena morfologiczna zmian zostanie wykonana przez OCT (St. Jude Medical, Inc). Cewnik zostanie umieszczony za zwężeniem. Odciąganie zostanie wykonane podczas płukania barwnika kontrastowego. Pomiar OCT pomoże dobrać optymalną strategię leczenia poprzez właściwy pomiar wielkości światła w zmianie oraz w odcinkach referencyjnych. PCI zostanie wykonane zgodnie z lokalną praktyką. OCT można wykorzystać po zabiegu do sprawdzenia wyników, ale to drugie badanie nie jest częścią badania.

Bardziej szczegółowa analiza zostanie przeprowadzona na podstawie rekonstrukcji naczyń 3D na Uniwersytecie Iowa, który jest dobrze znanym ośrodkiem rekonstrukcji naczyń wieńcowych 3D. Zespół naukowy tej uczelni otrzymał dwa amerykańskie patenty na trójwymiarową rekonstrukcję wieńcową.

Metodyka rekonstrukcji 3D tętnic wieńcowych Angiogramy dwupłaszczyznowe zostaną wykonane bezpośrednio przed rozpoczęciem cofania i obejmują co najmniej jeden cykl pracy serca. Zostaną one użyte do automatycznego wyodrębnienia ścieżki cewnika wzdłuż oczekiwanej trajektorii cofania za pomocą metody programowania dynamicznego. Na podstawie znanej geometrii obrazowania generowany jest dokładny trójwymiarowy model ścieżki cewnika w odpowiednim segmencie naczynia dla fazy końcoworozkurczowej serca. W przypadku akwizycji OCT, zmotoryzowane wycofywanie zapewnia stałą prędkość wycofywania, umożliwiając w ten sposób ocenę każdej klatki obrazu OCT w określonym miejscu na trójwymiarowym modelu trajektorii cewnika. Względna i bezwzględna orientacja ramek OCT zostanie określona przy użyciu wcześniej zgłoszonego systemu ustalania orientacji bezwzględnej w 3D na obrazach IVUS (ultrasonografia wewnątrznaczyniowa). Wizualizacja będzie oparta na automatycznym kodowaniu uzyskanych danych konturowych w VRML (Virtual Reality Modeling Language). Dane ilościowe można uzyskać z danych konturowych, takich jak wymiary światła i grubość blaszki miażdżycowej, faktycznie biorąc pod uwagę krzywiznę naczynia, w przeciwieństwie do konwencjonalnych systemów rekonstrukcji OCT. Przestrzeń między sąsiednimi konturami jest interpolowana w celu utworzenia elementu objętościowego. W miejscach nasadki blaszki, całkowanie na całym segmencie naczynia lub dowolnej jego części daje całkowitą objętość nasadki płytki otoczoną przez wewnętrzną i zewnętrzną powierzchnię nasadki. Wartości ilościowe można włączyć do modelu VRML za pomocą kodowania kolorów na wierzchołek, co pozwala na łatwą i szybką wizualną ocenę zmiany lub wyników interwencji przez lekarza.

Analiza naprężeń ścinających śródbłonka. W zrekonstruowanych segmentach tętnic zostanie przeprowadzona analiza obliczeniowej dynamiki płynów (CFD) przepływu ustalonego w celu analizy lokalnych charakterystyk dynamicznych płynów wzdłuż segmentu naczynia.

Badanie dysfunkcji śródbłonka. Dysfunkcja śródbłonka będzie mierzona za pomocą systemu o nazwie EndoPAT (Itamar Medical, Izrael). EndoPAT wykorzystuje sygnał tonu tętnic obwodowych (PAT) do nieinwazyjnego pomiaru zmian napięcia tętniczego w łożyskach tętnic obwodowych17.

Analiza genetyczna polimorfizmów w genie dla HO-1 i ENOS DNA Pacjenta zostanie wyizolowane z leukocytów krwi obwodowej przy użyciu standardowych technik.

Analiza statystyczna Dane będą prospektywnie przechowywane w bazie danych i przetwarzane za pomocą oprogramowania JMP®10.0.0, Copyright © 2012 SAS (oprogramowanie do analizy statystycznej) Institute Inc. (http://www.jmp.com) we współpracy z profesjonalnym statystykiem.