FFR Versus iFR nella valutazione del significato della lesione emodinamica (FiGARO)

CONTESTO E RAZIONALE DELLO STUDIO La malattia coronarica (CAD) è la causa più frequente di morte e disabilità nei paesi sviluppati. Il principale metodo diagnostico per il rilevamento di CAD è un'angiografia coronarica (CAG. Tuttavia, la correlazione tra CAG e comprovato significato emodinamico nella stenosi borderline (40-70% del restringimento del lume) è solo del 50% circa. Il metodo principale per il rilevamento delle lesioni che limitano il flusso è la riserva di flusso frazionaria (FFR). La FFR è calcolata come pressione distale (Pd) divisa per la pressione prossimale (Pa). Il cut-off per la significatività emodinamica è pari o inferiore a 0,8. L'uso di FFR per la valutazione della lesione ha un livello di raccomandazione di I A nelle linee guida europee per gli interventi coronarici dal 2014. Il percorso FAME ha rivelato che l'uso di routine della misurazione FFR ha ridotto i costi degli interventi coronarici nell'arco di due anni. Le ragioni sono la minore quantità di stent impiantati e il numero ridotto di procedure per la restenosi interna dello stent come risultato diretto della minore incidenza di impianto iniziale di stent. Lo studio FAME-2 ha mostrato una minore incidenza di rivascolarizzazione urgente nei pazienti con FFR inferiore a 0,8 trattati con intervento coronarico rispetto a quelli trattati in modo conservativo. Questo studio è stato interrotto in via preliminare prima di raggiungere l'endpoint di mortalità per motivi di sicurezza.

La condizione critica per una corretta misurazione della FFR è la massima vasodilatazione. Poiché non disponiamo di marker per questa condizione basata solo sulla misurazione della pressione, possiamo solo presumere che sia stata raggiunta dalla somministrazione di adenosina. Ci sono molte limitazioni per questa ipotesi. Innanzitutto, la tecnica per una corretta somministrazione endovenosa e intracoronarica di adenosina deve seguire regole rigide e quindi può essere eseguita in modo errato e portare a risultati errati negli stessi casi. Inoltre, la compromissione della funzione endoteliale porta a una minore risposta alla somministrazione di adenosina. Questa situazione può portare a risultati FFR falsi negativi. I pazienti con CAD hanno frequentemente una disfunzione endoteliale significativa che causa una minore risposta agli stimoli di vasodilatazione. La disfunzione endoteliale sarà analizzata da un sistema denominato EndoPAT (Itamar Medical, Israele) che misura la vasodilatazione indotta da ischemia sulle dita. L'ipotesi che non è mai stata testata è come il polimorfismo nei geni per gli enzimi che svolgono un ruolo importante nella corretta funzione endoteliale (HO-1, emossigenasi-1 ed ENOS, NO sintasi endoteliale) possa influenzare la vasodilatazione indotta dall'adenosina e successivamente la misurazione della FFR. Questi polimorfismi non sono infrequenti nella popolazione con CAD (sono riscontrabili nel 40-50% di tali pazienti).

Un'altra possibile limitazione per la misurazione della FFR è il tipo di flusso sanguigno nelle arterie coronarie. In presenza di stenosi coronarica, rugosità della placca o angolo acuto di un lume il tipo di flusso può essere modificato da laminare a turbolento. Questo tipo di flusso è persino accelerato durante l'iperemia indotta dalla somministrazione di adenosina. Porta alla perdita di energia ed esagera la caduta di pressione dietro la stenosi che - per questo motivo - potrebbe non essere proporzionale alla gravità della stenosi. Questa situazione può teoricamente causare una misurazione FFR falsamente positiva. Per rispondere a questa domanda gli investigatori analizzeranno lo stress di taglio endoteliale (ESS) in grado di distinguere il flusso laminare e turbolento e gli indici morfologici (superficie della placca, eccentricità della placca, volume del lume e forma del lume) mediante tomografia a coerenza ottica (OCT).

Recentemente è stato descritto il nuovo indice in grado di identificare stenosi fisiologicamente significative. È il rapporto istantaneo senza onde (iFR). Anche questa tecnica utilizza un gradiente di pressione, ma, a differenza della FFR, l'iFR confronta le pressioni (prossimale e distale rispetto alla stenosi) solo in una fase specifica della diastole (il cosiddetto "periodo senza onde"), dove la resistenza microvascolare è naturalmente bassa e stabile .

Il punto limite per iFR è 0,9. La correlazione tra FFR e iFR è compresa tra l'80% e il 90% in tutte le lesioni. Tuttavia, la correlazione tra FFR e iFR vicino al loro punto di cut-off è solo del 50%-60%. È un avvertimento sostanziale, perché stimare il significato emodinamico delle lesioni borderline è l'indicazione principale per queste tecniche. Le discrepanze tra FFR e iFR possono creare molta confusione e scoraggiare la valutazione emodinamica della lesione.

Al giorno d'oggi, FFR è l'unico metodo invasivo per la valutazione emodinamica della stenosi supportato nelle linee guida. Tuttavia, l'iFR è più veloce, più facile ed economico e per questi motivi può essere utilizzato per più lesioni in più pazienti, il che può migliorare la situazione di scarsa penetrazione della guida emodinamica per l'intervento coronarico nella pratica quotidiana. Inoltre, un numero crescente di evidenze implica che il concetto di iFR può essere più vicino alla situazione reale nelle arterie coronarie (evitando la vasodilatazione non fisiologica). È stato dimostrato che il FFR stesso ha un fattore di variabilità del 10%. Ciò significa che intorno ai punti di interruzione l'FFR può essere sbagliato tanto quanto l'iFR, forse anche di più. Inoltre, l'ultimo studio ha dimostrato che l'iFR fornisce un migliore accordo diagnostico derivato dalla pressione con CFR (riserva di flusso coronarico) rispetto a FFR. I ricercatori hanno sviluppato, in stretta collaborazione con l'Università dell'Iowa, una nuova tecnica che migliora la qualità della misurazione del flusso. È stato testato con successo in una sperimentazione animale. È un nuovo modo di elaborazione del segnale Doppler intravascolare che si traduce in un'acquisizione dell'inviluppo della curva di velocità più affidabile. Questo miglioramento del software consente il monitoraggio istantaneo della resistenza microvascolare in tempo reale durante qualsiasi fase del ciclo cardiaco. Il rilevamento durante il periodo libero da onde istantanee può servire come verifica del calcolo proprietario dell'iFR. Il sistema può anche migliorare la misurazione iFR stessa, perché può misurare precisamente in fase con la resistenza microvascolare più bassa. La misurazione della resistenza durante il periodo senza onde è denominata iMR (resistenza microvascolare istantanea) e non è mai stata misurata durante le prove precedenti. Questo indice può aiutare molto a distinguere quale metodo (FFR o iFR) misura il gradiente di pressione durante una resistenza inferiore.

Ulteriore obiettivo è sviluppare la prossima generazione del software in grado di rilevare la resistenza microvascolare più bassa basata solo sulla misurazione della pressione, senza la necessità di utilizzare il Doppler. Potrebbe offrire metodi molto precisi e semplici per la valutazione emodinamica delle lesioni coronariche. Questo software deve essere testato e verificato in uno studio sull'uomo, che sarà condotto presso il General Teaching Hospital (dove verranno misurati sia la pressione intracoronarica che il flusso). La sua disponibilità clinica sarà testata e verificata dai centri cooperanti internazionali (dove verranno misurati solo gli indici di pressione, FFR e iFR). I centri stranieri esamineranno anche l'OCT coronarico che verrà inviato al corelab dell'Università dell'Iowa, raccoglieranno campioni di sangue per l'analisi genetica che verrà effettuata a Praga e, a seconda delle loro possibilità, anche la disfunzione endoteliale mediante EndoPAT.

L'Università dell'Iowa, Iowa, USA analizzerà la misurazione OCT ed eseguirà la ricostruzione vascolare 3D. Questa università ha un team di fama mondiale per la ricostruzione 3D unica delle arterie coronarie basata su angiografia e tomografia a coerenza ottica. Questa istituzione eseguirà anche un'analisi automatizzata delle superfici della placca.

IPOTESI:

1. Il livello di resistenza microvascolare può essere utilizzato per distinguere quale tipo di misurazione (FFR o iFR) è stata eseguita durante lo stadio inferiore e più stabile della resistenza microvascolare. Questo confronto può forse spiegare le discrepanze tra le misurazioni FFR e iFR.
2. Sulla base del nuovo software, utilizzando solo le misurazioni della pressione, sarà possibile rilevare automaticamente il periodo di tempo con la resistenza microvascolare più bassa. Ciò potrebbe migliorare la precisione delle misurazioni FFR e iFR.
3. Le rotture della placca, le erosioni, le irregolarità della geometria della placca e la placca situata vicino alle biforcazioni causano turbolenza nel flusso sanguigno. Questa caduta di pressione accelerata può portare a un FFR falso positivo.
4. Una vasodilatazione inadeguata causata dalla disfunzione endoteliale può portare a FFR falso negativo.
5. La disfunzione endoteliale può essere riscontrata più frequentemente nei pazienti con il tipo di rischio di polimorfismo nei geni che svolgono un ruolo importante nella vasodilatazione dei vasi (ENOS, HO-1)

OBIETTIVI E IMPATTO PREVISTO SULLA PRATICA CLINICA

1. Utilizzare un nuovo software (sviluppato sul posto di lavoro dell'autore in collaborazione con l'Università dell'Iowa) per determinare quale dei due metodi per la valutazione funzionale della stenosi coronarica (FFR e iFR) esegue le misurazioni durante un livello inferiore di resistenza microvascolare. Questo software può misurare la resistenza microvascolare in tempo reale.
2. Sviluppare una nuova versione del software per la rilevazione del livello di resistenza microvascolare, basato solo sulle pressioni intracoronariche senza analisi del flusso. Ciò potrebbe migliorare sostanzialmente l'accuratezza di entrambe le misurazioni basate sulla pressione e potenzialmente aumentare la correlazione tra le misurazioni basate sulla pressione e il CFR basato sul flusso.
3. Studiare la potenziale influenza della disfunzione endoteliale e della morfologia della placca sulle discrepanze tra FFR e iFR durante le valutazioni funzionali della stenosi coronarica.
4. Studiare l'influenza dei polimorfismi genici sulla disfunzione endoteliale

METODI Disegno dello studio Saranno idonei per lo studio i pazienti con angina pectoris stabile con possibilità di angiografia coronarica. Abbiamo in programma di includere 250 pazienti nello studio (50 dall'ospedale universitario generale di Praga e 200 dai centri cooperanti).

Esami funzionali delle arterie coronarie. L'angiografia coronarica verrà eseguita come prima procedura per il rilevamento della gravità e dell'estensione dell'aterosclerosi coronarica. La stenosi tra il 40-80% (basata su CAG) sarà adatta per esami morfologici e funzionali. Il filo combinato (Volcano Corp., USA) per la misurazione della pressione e del flusso sarà introdotto dietro la lesione e gli indici basali saranno misurati durante la condizione di flusso basale: velocità del flusso basale, gradiente di pressione (Pd/Pa), iFR, Pd/Pa durante il minimo resistenza microvascolare dimostrata dall'analisi Doppler, iMR. L'adenosina verrà somministrata intracoronarica come bolo (240 ug) o in infusione continua (140 μg/kg/min) in base alla pratica locale. Verranno misurati gli indici iperemici: velocità massima del flusso, CFR, FFR, HSR (resistenza alla stenosi iperemica. I centri cooperanti eseguiranno solo misurazioni della pressione (FFR, iFR, Pd/Pa) e invieranno dati grezzi per ulteriori analisi (calcolo off-line di iFR utilizzando il nuovo software) presso il General Teaching Hospital di Praga.

Esami morfologici delle arterie coronarie La valutazione morfologica delle lesioni sarà effettuata mediante OCT (St. Jude Medical Inc). Il catetere verrà posizionato dietro la stenosi. Il pullback verrà eseguito durante il lavaggio del colorante di contrasto. La misurazione OCT aiuterà a scegliere la strategia di trattamento ottimale misurando correttamente la dimensione del lume in una lesione e nei segmenti di riferimento. Il PCI verrà eseguito secondo la pratica locale. L'OCT può essere utilizzato dopo la procedura per controllare i risultati, ma questo secondo esame non fa parte dello studio.

Un'analisi più dettagliata verrà effettuata dalla ricostruzione 3D dei vasi presso l'Università dell'Iowa, noto centro per la ricostruzione 3D delle coronarie. Il team scientifico di questa università ha ricevuto due brevetti statunitensi per la ricostruzione coronarica 3D.

La metodologia di ricostruzione 3D delle arterie coronarie Gli angiogrammi a due piani verranno eseguiti immediatamente prima dell'inizio del pullback e copriranno almeno un ciclo cardiaco ciascuno. Saranno utilizzati per estrarre automaticamente il percorso del catetere lungo la traiettoria di pullback prevista mediante un approccio di programmazione dinamica. Dalla geometria di imaging nota, viene generato un accurato modello 3D del percorso del catetere all'interno del rispettivo segmento del vaso per la fase cardiaca telediastolica. Per l'acquisizione OCT, il pullback motorizzato garantisce una velocità di pullback costante, consentendo così di valutare ogni fotogramma dell'immagine OCT in una posizione specifica sul modello di traiettoria del catetere 3-D. Gli orientamenti relativi e assoluti dei fotogrammi OCT saranno determinati utilizzando il sistema precedentemente riportato per stabilire l'orientamento assoluto in 3-D su immagini IVUS (ecografia intravascolare). La visualizzazione sarà basata sulla codifica automatica dei dati di contorno derivati ​​in VRML (Virtual Reality Modeling Language). I dati quantitativi possono essere ricavati dai dati di contorno, come le dimensioni luminali e lo spessore del cappuccio della placca, considerando effettivamente la curvatura del vaso in contrasto con i sistemi di ricostruzione OCT convenzionali. Lo spazio tra i contorni adiacenti viene interpolato per formare un elemento di volume. Nelle posizioni del cappuccio della placca, l'integrazione su un intero segmento di vaso o qualsiasi sua parte fornisce il volume totale del cappuccio della placca racchiuso dalle superfici del cappuccio interno ed esterno. I valori di quantificazione possono essere inclusi nel modello VRML per codifica colore per vertice, consentendo così una valutazione visiva facile e veloce della lesione o dei risultati dell'intervento da parte del medico.

Analisi dello sforzo di taglio endoteliale. Un'analisi fluidodinamica computazionale (CFD) a flusso costante sarà eseguita nei segmenti arteriosi ricostruiti al fine di analizzare le caratteristiche fluidodinamiche locali lungo il segmento del vaso.

Esame della disfunzione endoteliale. La disfunzione endoteliale sarà misurata da un sistema denominato EndoPAT (Itamar Medical, Israele). EndoPAT utilizza il segnale del tono arterioso periferico (PAT) per misurare in modo non invasivo le variazioni del tono arterioso nei letti arteriosi periferici17.

L'analisi genetica dei polimorfismi nel gene per HO-1 ed ENOS Il DNA del paziente sarà isolato dai leucociti del sangue periferico utilizzando tecniche standard.

Analisi statistica I dati saranno archiviati prospetticamente in un database e saranno elaborati utilizzando il software JMP®10.0.0, Copyright © 2012 SAS (Software di analisi statistica) Institute Inc. (http://www.jmp.com) in collaborazione con uno statistico professionista.