FFR versus iFR a hemodinamikai elváltozások jelentőségének felmérésében (FiGARO)

A VIZSGÁLAT ELŐZMÉNYEI ÉS INDOKOLÁSA A koszorúér-betegség (CAD) a leggyakoribb halálok és rokkantság a fejlett országokban. A CAD kimutatásának fő diagnosztikai módszere a koszorúér angiográfia (CAG. A CAG és a borderline szűkületben (a lumenszűkület 40-70%-a) kimutatott hemodinamikai szignifikancia között azonban csak körülbelül 50%-os az összefüggés. Az áramlást korlátozó elváltozások kimutatásának fő módszere a frakcionált áramlási tartalék (FFR). Az FFR-t a disztális nyomás (Pd) és a proximális nyomás (Pa) hányadosaként számítják ki. A hemodinamikai szignifikancia határértéke 0,8 vagy kevesebb. A 2014-től kezdődő, a koszorúér-beavatkozásokra vonatkozó európai iránymutatásokban az FFR-nek az elváltozások felmérésére történő használata I A ajánlási szinttel rendelkezik. A FAME nyomvonal kimutatta, hogy az FFR mérések rutin alkalmazása két év alatt csökkentette a koszorúér-beavatkozások költségeit. Ennek oka a beültetett sztentek kisebb mennyisége és a stent-resztenózisban végzett beavatkozások számának csökkenése, ami a kezdeti stentbeültetések alacsonyabb előfordulási gyakoriságának közvetlen következménye. A FAME-2 vizsgálat kimutatta, hogy a koszorúér-beavatkozással kezelt betegeknél alacsonyabb a sürgős revascularisatio előfordulása a 0,8-nál kisebb FFR-nél, mint a konzervatív módon kezelteknél. Ezt a vizsgálatot biztonsági okokból előzetesen leállították, mielőtt elérte volna a halálozási végpontot.

A megfelelő FFR mérés kritikus feltétele a maximális értágulat. Mivel erre az állapotra csak nyomásmérés alapján nincs markerünk, csak feltételezhetjük, hogy adenozin adagolással érte el. Ennek a feltételezésnek számos korlátja van. Mindenekelőtt a megfelelő intravénás és intrakoronáris adenozin beadásának technikájának szigorú szabályokat kell követnie, ezért előfordulhat hibásan is, és ugyanazon esetekben rossz eredményhez vezethet. Ezenkívül a károsodott endoteliális funkció az adenozin adagolására adott válasz csökkenéséhez vezet. Ez a helyzet hamis negatív FFR eredményhez vezethet. A CAD-ben szenvedő betegek gyakran jelentős endoteliális diszfunkciót mutatnak, ami csökkenti az értágító ingerekre adott választ. Az endothel diszfunkciót az EndoPAT (Itamar Medical, Izrael) nevű rendszer fogja elemezni, amely az ujjak ischaemia által kiváltott értágulatát méri. A még soha nem tesztelt hipotézis az, hogy a megfelelő endoteliális működésben fontos szerepet játszó enzimek (HO-1, hemoxigenáz-1 és ENOS, endoteliális NO-szintáz) génjeinek polimorfizmusa hogyan befolyásolhatja az adenozin által kiváltott értágulatot, majd az FFR mérést. Ezek a polimorfizmusok nem ritkák a CAD-ben szenvedő populációban (ilyen betegeknél 40-50%-ban találhatók meg).

Az FFR mérés másik lehetséges korlátozása a koszorúerek véráramlásának típusa. Koszorúér-szűkület, plakk érdesség vagy a lumen éles szöge esetén az áramlás típusa laminárisról turbulensre változhat. Ez a fajta áramlás még az adenozin adagolásával kiváltott hiperémia során is felgyorsul. Ez energiavesztéshez vezet, és eltúlozza a szűkület mögötti nyomásesést, amely - emiatt - nem lehet arányos a szűkület súlyosságával. Ez a helyzet elméletileg hamis pozitív FFR mérést okozhat. A kérdés megválaszolásához a kutatók elemzik az endothel nyírófeszültséget (ESS), amely képes megkülönböztetni a lamináris és turbulens áramlást, valamint a morfológiai mutatókat (plakk felület, plakk excentricitás, lumen térfogata és lumen alakja) optikai koherencia tomográfia (OCT) segítségével.

A közelmúltban leírták azt az új indexet, amely képes azonosítani a fiziológiailag jelentős szűkületet. Ez pillanatnyi hullámmentes arány (iFR). Ez a technika nyomásgradienst is használ, de - az FFR-től eltérően - az iFR a nyomásokat (a szűkülethez közeli és disztálisan) csak a diasztolés egy meghatározott fázisában (úgynevezett "hullámmentes periódus") hasonlítja össze, ahol a mikrovaszkuláris rezisztencia természetesen alacsony és stabil. .

Az iFR határértéke 0,9. Az FFR és az iFR közötti korreláció minden lézióban 80% és 90% között van. Az FFR és az iFR közötti korreláció azonban a határértékükhöz közel csak 50%-60%. Ez lényeges figyelmeztetés, mert a határvonali elváltozások hemodinamikai jelentőségének becslése a fő indikáció ezekre a technikákra. Az FFR és az iFR közötti eltérések nagyon zavaróak lehetnek, és elriaszthatják a lézió hemodinamikai értékelését.

Napjainkban az FFR az egyetlen invazív módszer a szűkület hemodinamikai értékelésére, amelyet az irányelvek támogatnak. Az iFR azonban gyorsabb, egyszerűbb és olcsóbb, ezért több betegnél több elváltozás esetén alkalmazható, ami javíthatja a napi gyakorlatban a koszorúér-beavatkozás hemodinamikai irányítási rendszerének rossz penetrációját. Sőt, egyre több bizonyíték utal arra, hogy az iFR koncepció közelebb állhat a valós helyzethez a koszorúér-artériákban (elkerülve a nem fiziológiás értágulatot). Kimutatták, hogy magának az FFR-nek a variabilitási tényezője 10%. Ez azt jelenti, hogy a vágási pontok körül az FFR ugyanolyan hibás lehet, mint az iFR, talán még inkább. Ezenkívül a legújabb tanulmány kimutatta, hogy az iFR jobb nyomás-eredetű diagnosztikai megállapodást biztosít a CFR-rel (koronáriás áramlási tartalék), mint az FFR. A kutatók az Iowai Egyetemmel szoros együttműködésben új technikát fejlesztettek ki, amely javítja az áramlásmérés minőségét. Sikeresen tesztelték egy állatkísérletben. Ez az intravaszkuláris Doppler jelfeldolgozás újszerű módja, amely megbízhatóbb sebességgörbe burkológörbe rögzítést eredményez. Ez a szoftverfejlesztés lehetővé teszi a mikrovaszkuláris rezisztencia valós idejű, valós idejű monitorozását a szívciklus bármely fázisában. A pillanatnyi hullámmentes periódus alatti észlelés a szabadalmaztatott iFR számítás igazolására szolgálhat. A rendszer javíthatja magát az iFR mérést is, mivel pontosan egy fázisban, a legalacsonyabb mikrovaszkuláris ellenállással képes mérni. A hullámmentes periódus alatti ellenállásmérés az iMR (pillanatnyi mikrovaszkuláris rezisztencia) nevet kapta, és a korábbi vizsgálatok során még soha nem mérték. Ez az index nagyban segíthet megkülönböztetni, hogy melyik módszer (FFR vagy iFR) méri a nyomásgradienst kisebb ellenállás mellett.

További cél a szoftver következő generációjának kifejlesztése, amely a legalacsonyabb mikrovaszkuláris ellenállást csak nyomásmérés alapján képes kimutatni, Doppler alkalmazása nélkül. Nagyon pontos és egyszerű módszereket kínálhat a koszorúér-elváltozások hemodinamikai értékelésére. Ezt a szoftvert egy humán vizsgálatban kell tesztelni és ellenőrizni, amelyet az Általános Oktatókórházban fognak végezni (ahol az intrakoronáris nyomást és az áramlást is mérik). Klinikai elérhetőségét a nemzetközi együttműködő központok tesztelik és ellenőrzik (ahol csak nyomásindexeket, FFR-t és iFR-t mérnek). A külföldi központok megvizsgálják az Iowai Egyetem corelaborjába kerülő koszorúér OCT-t is, vérmintákat gyűjtenek a Prágában elvégzendő genetikai elemzéshez, és lehetőségeiktől függően az endothel diszfunkciót is EndoPAT segítségével.

A University of Iowa, Iowa, USA elemzi az OCT méréseket, és 3D érrekonstrukciót hajt végre. Ennek az egyetemnek van egy világhírű csapata a szívkoszorúerek egyedülálló 3D-s rekonstrukciójára angiográfián és optikai koherencia-tomográfián alapulóan. Ez az intézmény a plakkfelületek automatizált elemzését is elvégzi.

HIPOTÉZISEK:

1. A mikrovaszkuláris rezisztencia szintje alapján meg lehet különböztetni, hogy a mikrovaszkuláris rezisztencia alacsonyabb és stabilabb szakaszában milyen típusú mérés (FFR vagy iFR) történt. Ez az összehasonlítás megmagyarázhatja az FFR és az iFR mérések közötti eltéréseket.
2. Az új szoftverek alapján, csak nyomásmérésekkel, lehetővé válik a legalacsonyabb mikrovaszkuláris rezisztenciájú időszak automatikus detektálása. Ez javíthatja mind az FFR, mind az iFR mérések pontosságát.
3. A plakk felszakadása, eróziója, a plakk geometriájának egyenetlenségei és a bifurkációk közelében található plakk turbulenciát okoz a véráramlásban. Ez a felgyorsult nyomásesés hamis pozitív FFR-hez vezethet.
4. Az endothel diszfunkció által okozott nem megfelelő értágulat álnegatív FFR-hez vezethet.
5. Az endothel diszfunkció gyakrabban észlelhető azoknál a betegeknél, akiknél az erek értágulatában fontos szerepet játszó gének polimorfizmusának kockázati típusa (ENOS, HO-1) van.

CÉLOK ÉS VÁRHATÓ HATÁS A KLINIKAI GYAKORLATRA

1. Új szoftverrel (amelyet a szerző munkahelyén fejlesztettek ki az Iowai Egyetemmel együttműködve) annak meghatározására, hogy a koszorúér-szűkület funkcionális értékelésére szolgáló két módszer (FFR és iFR) közül melyik végezze el a mérést alacsonyabb szintű mikrovaszkuláris rezisztencia alatt. Ez a szoftver valós időben képes mérni a mikrovaszkuláris rezisztenciát.
2. A mikrovaszkuláris rezisztencia szintjének kimutatására szolgáló szoftver új verziójának kifejlesztése, kizárólag intrakoronáris nyomáson alapulva áramlási elemzés nélkül. Ez jelentősen javíthatja mindkét nyomásalapú mérés pontosságát, és potenciálisan növelheti a nyomásalapú mérések és az áramlás alapú CFR közötti összefüggést.
3. Az endothel diszfunkció és a plakk morfológia lehetséges hatásának vizsgálata az FFR és az iFR közötti eltérésekre a koszorúér-szűkület funkcionális értékelése során.
4. A génpolimorfizmusok endothel diszfunkcióra gyakorolt ​​hatásának vizsgálata

MÓDSZEREK A vizsgálat felépítése A vizsgálatra alkalmasak lesznek a koszorúér angiográfiára alkalmas, stabil angina pectorisban szenvedő betegek. Terveink szerint 250 beteget vonunk be a vizsgálatba (50 a prágai Általános Egyetemi Kórházból és 200 az együttműködő központokból).

A koszorúerek funkcionális vizsgálata. A szívkoszorúér angiográfiát elsőként végezzük a koszorúér-atherosclerosis súlyosságának és mértékének kimutatására. A 40-80% közötti szűkület (CAG alapján) alkalmas lesz morfológiai és funkcionális vizsgálatokra. Kombinált vezetéket (Volcano Corp., USA) vezetnek be a nyomás és az áramlás mérésére a sérülés mögé, és az alapindexeket az alapáramlási állapot alatt mérik: alapáramlási sebesség, nyomásgradiens (Pd/Pa), iFR, Pd/Pa a legalacsonyabb alatt Doppler analízissel, iMR-rel igazolt mikrovaszkuláris rezisztencia. Az adenozint vagy intracoronárisan, bolusban (240 ug) vagy folyamatos infúzióban (140 μg/kg/perc) adják be a helyi gyakorlatnak megfelelően. A hiperémiás indexeket mérjük: maximális áramlási sebesség, CFR, FFR, HSR (hiperémiás szűkületi ellenállás). Az együttműködő központok csak nyomásmérést (FFR, iFR, Pd/Pa) végeznek, és nyers adatokat küldenek további elemzésre (az iFR off-line számítása az új szoftverrel) a prágai Általános Oktatókórházba.

A koszorúerek morfológiai vizsgálata Az elváltozások morfológiai vizsgálatát az OCT (St. Jude Medical, Inc). A katétert a szűkület mögé helyezik. A visszahúzás a kontrasztfesték öblítése során történik. Az OCT mérés segít az optimális kezelési stratégia kiválasztásában a lumen méretének megfelelő mérésével a lézióban és a referencia szegmensekben. A PCI a helyi gyakorlat szerint történik. Az OCT az eljárás után is használható az eredmények ellenőrzésére, de ez a második vizsgálat nem része a vizsgálatnak.

A részletesebb elemzést a 3D-s koszorúér-rekonstrukció jól ismert központja, az Iowai Egyetem 3D-s érrekonstrukciójából fogják elvégezni. Az egyetem tudományos csoportja két amerikai szabadalmat kapott a 3D koszorúér-rekonstrukcióra.

A koszorúerek 3D rekonstrukciójának módszertana A kétsíkú angiogramokat közvetlenül a visszahúzás megkezdése előtt készítik, és mindegyik legalább egy szívciklust lefed. Ezeket a katéter útvonalának automatikus eltávolítására fogják használni a várható visszahúzási pálya mentén dinamikus programozási megközelítéssel. Az ismert képalkotó geometria alapján a megfelelő érszegmensen belüli katéterút pontos 3-D modellje jön létre a végdiasztolés szívfázishoz. Az OCT felvételhez a motoros visszahúzás állandó visszahúzási sebességet biztosít, így lehetővé teszi minden egyes OCT képkockának a 3D katéter pályamodelljének egy meghatározott helyét. Az OCT-keretek relatív és abszolút orientációját a korábban közölt rendszer segítségével határozzuk meg az abszolút orientáció 3D-ben történő megállapítására IVUS (intravascularis ultrahang) képeken. A vizualizáció a származtatott kontúradatok VRML-ben (Virtual Reality Modeling Language) való automatizált kódolásán alapul. A kontúradatokból kvantitatív adatok származtathatók, mint például a luminális méretek és a plakk-sapka vastagsága, valójában figyelembe véve az érgörbületet, ellentétben a hagyományos OCT rekonstrukciós rendszerekkel. A szomszédos kontúrok közötti teret interpoláljuk, hogy térfogatelemet képezzenek. A plakk-sapka helyein egy teljes érszakaszra vagy annak bármely részére integrálva a belső és külső sapkafelületek által bezárt teljes plakk-sapkatérfogatot eredményez. A kvantifikációs értékek színenkénti csúcsonkénti kódolással beépíthetők a VRML modellbe, így lehetővé válik az elváltozás vagy a beavatkozás eredményeinek egyszerű és gyors vizuális értékelése az orvos részéről.

Endothel nyírófeszültség elemzése. A rekonstruált artériás szegmensekben egyenletes áramlási számítási folyadékdinamikai (CFD) analízist kell végezni annak érdekében, hogy elemezze a lokális folyadékdinamikai jellemzőket az érszakasz mentén.

Az endothel diszfunkció vizsgálata. Az endothel diszfunkciót az EndoPAT (Itamar Medical, Izrael) nevű rendszer fogja mérni. Az EndoPAT perifériás artériás tónusjelet (PAT) használ az artériás tónusváltozás nem invazív mérésére a perifériás artériás ágyakban17.

A HO-1 és az ENOS gén polimorfizmusainak genetikai elemzése A páciens DNS-ét a perifériás vér leukocitáiból izoláljuk standard technikák alkalmazásával.

Statisztikai elemzés Az adatokat prospektívan egy adatbázisban tárolják, és a JMP®10.0.0 szoftverrel dolgozzák fel, Copyright © 2012 SAS (Statisztikai elemző szoftver) Institute Inc. (http://www.jmp.com) professzionális statisztikussal együttműködve.