FFR kontra iFR vid bedömning av hemodynamisk lesions signifikans (FiGARO)

BAKGRUND OCH MOTIVERING FÖR STUDIEN Kranskärlssjukdom (CAD) är den vanligaste orsaken till dödsfall och funktionshinder i utvecklade länder. Den huvudsakliga diagnostiska metoden för att upptäcka CAD är en koronar angiografi (CAG. Korrelationen mellan CAG och bevisad hemodynamisk signifikans vid borderlinestenos (40-70 % av lumenförträngningen) är dock endast cirka 50 %. Den huvudsakliga metoden för detektion av flödesbegränsande lesioner är fraktionerad flödesreserv (FFR). FFR beräknas som distalt tryck (Pd) dividerat med proximalt tryck (Pa). Cut-off för hemodynamisk signifikans är 0,8 och mindre. Användningen av FFR för lesionsbedömning har en rekommendationsnivå på I A i europeiska riktlinjer för kranskärlsinterventioner från 2014. FAME-spåret avslöjade att rutinmässig användning av FFR-mätning minskade kostnaderna för koronarinterventioner under två år. Orsakerna är mindre mängd implanterade stentar och minskat antal procedurer för stentrestenos som ett direkt resultat av den lägre förekomsten av initial stentimplantation. FAME-2-studien har visat lägre incidens av akut revaskularisering hos patienter med FFR mindre än 0,8 behandlade med koronar intervention jämfört med de som behandlats konservativt. Denna studie avbröts preliminärt innan den nådde endpoint för dödlighet av säkerhetsskäl.

Kritisk förutsättning för korrekt FFR-mätning är maximal vasodilatation. Eftersom vi inte har någon markör för detta tillstånd endast baserat på tryckmätning kan vi bara anta att det uppnåddes genom adenosinadministration. Det finns många begränsningar för detta antagande. Framför allt måste tekniken för korrekt intravenös och intrakoronar adenosinadministrering följa strikta regler och kan därför göras felaktigt och leder till felaktiga resultat i samma fall. Dessutom leder försämrad endotelfunktion till lägre svar på adenosinadministration. Denna situation kan leda till falskt negativt FFR-resultat. Patienterna med CAD har ofta signifikant endotelial dysfunktion som orsakar lägre svar på vasodilatationsstimuli. Endoteldysfunktion kommer att analyseras av ett system som heter EndoPAT (Itamar Medical, Israel) som mäter ischemiinducerad vasodilatation på fingrar. Hypotesen som aldrig har testats är hur polymorfism i gener för enzymer som spelar en viktig roll för korrekt endotelfunktion (HO-1, hemoxygenas-1 och ENOS, endotelial NO-syntas) kan påverka adenosin-inducerad vasodilatation och efterföljande FFR-mätning. Dessa polymorfismer är inte sällsynta i populationen med CAD (de kan hittas hos 40-50 % hos sådana patienter).

En annan möjlig begränsning för FFR-mätning är typ av blodflöde i kranskärlen. I närvaro av kranskärlsstenos, plackgrovhet eller skarp vinkel på ett lumen kan typen av flöde ändras från laminärt till turbulent. Denna typ av flöde accelereras till och med under hyperemi inducerad av adenosinadministration. Det leder till energiförlust och överdriver tryckfall bakom stenos som - av denna anledning - kanske inte är proportionell mot stenosens svårighetsgrad. Denna situation kan teoretiskt orsaka falsk positiv FFR-mätning. För att besvara denna fråga kommer forskarna att analysera den endoteliala skjuvspänningen (ESS) som kan särskilja laminärt och turbulent flöde och morfologiska index (plackyta, plackexcentricitet, lumenvolym och lumenform) genom optisk koherenstomografi (OCT).

Det nya index som kan identifiera fysiologiskt signifikant stenos har nyligen beskrivits. Det är momentant vågfritt förhållande (iFR). Denna teknik använder också en tryckgradient, men -till skillnad från FFR- jämför iFR tryck (proximalt och distalt till stenos) endast i en specifik fas av diastole (så kallad "vågfri period"), där mikrovaskulärt motstånd är naturligt lågt och stabilt .

Brytpunkten för iFR är 0,9. Korrelationen mellan FFR och iFR är mellan 80 % och 90 % i alla lesioner. Korrelationen mellan FFR och iFR nära deras gränsvärde är dock endast 50%-60%. Det är en betydande varning, eftersom att uppskatta hemodynamisk betydelse av borderline lesioner är huvudindikationen för dessa tekniker. Avvikelser mellan FFR och iFR kan vara mycket förvirrande och avskräckande för hemodynamisk bedömning av lesion.

Numera är FFR den enda invasiva metoden för stenos hemodynamisk bedömning som stöds i riktlinjerna. IFR är dock snabbare, enklare och billigare, och av dessa skäl kan den användas för fler lesioner hos fler patienter, vilket kan förbättra situationen med dålig penetration av hemodynamisk vägledning för koronar intervention i den dagliga praktiken. Dessutom innebär ett ökande antal bevis att iFR-konceptet kan vara närmare den verkliga situationen i kransartärer (undviker icke-fysiologisk vasodilatation). Det har visat sig att FFR i sig har en variabilitetsfaktor på 10 %. Det betyder att runt brytpunkterna kan FFR vara lika fel som iFR, kanske ännu mer. Dessutom har den senaste studien visat att iFR ger bättre tryckhärledd diagnostisk överensstämmelse med CFR (koronarflödesreserv) än FFR. Utredarna har utvecklat, i nära samarbete med University of Iowa, ny teknik som förbättrar kvaliteten på flödesmätningen. Den testades framgångsrikt i ett djurförsök. Det är ett nytt sätt för intravaskulär Doppler-signalbehandling som resulterar i mer tillförlitlig insamling av hastighetskurvans envelopp. Denna mjukvaruförbättring möjliggör omedelbar övervakning av mikrovaskulärt motstånd i realtid under alla faser av hjärtcykeln. Detektering av under momentan vågfri period kan fungera som verifiering av den proprietära iFR-beräkningen. Systemet kan också förbättra iFR-mätningen i sig, eftersom det kan mäta exakt i fas med det lägsta mikrovaskulära motståndet. Mätningen av resistans under vågfri period kallas iMR (omedelbar mikrovaskulär resistans) och den har aldrig mätts under tidigare försök. Detta index kan i hög grad hjälpa till att skilja vilken metod (FFR eller iFR) som mäter tryckgradienten under lägre motstånd.

Ytterligare mål är att utveckla nästa generation av programvaran som kan upptäcka lägsta mikrovaskulära motstånd baserat enbart på tryckmätning, utan att behöva använda Doppler. Det skulle kunna erbjuda mycket exakta och enkla metoder för hemodynamisk bedömning av koronarskador. Denna programvara måste testas och verifieras i en mänsklig studie, som kommer att göras på General Teaching Hospital (där både intrakoronärt tryck och flöde kommer att mätas). Dess kliniska tillgänglighet kommer att testas och verifieras av de internationella samarbetscentrumen (där endast tryckindex, FFR och iFR kommer att mätas). De utländska centra kommer också att undersöka koronar OCT som kommer att skickas till corelab i University of Iowa, samla in blodprover för genetisk analys som kommer att göras i Prag och, beroende på deras möjligheter, även endoteldysfunktion av EndoPAT.

University of Iowa, Iowa, USA kommer att analysera OCT-mätningar och utföra 3D-kärlrekonstruktion. Detta universitet har ett världskänt team för den unika 3D-rekonstruktionen av kranskärl baserat på angiografi och optisk koherenstomografi. Denna institution kommer också att göra en automatiserad analys av plackytor.

HYPOTES:

1. Nivån på mikrovaskulärt motstånd kan användas för att urskilja vilken typ av mätning (FFR eller iFR) som gjordes under det lägre och mer stabila stadiet av mikrovaskulärt motstånd. Denna jämförelse kan möjligen förklara avvikelser mellan FFR- och iFR-mätningar.
2. Baserat på ny mjukvara, med enbart tryckmätningar, kommer det att vara möjligt att automatiskt detektera tidsperioden med lägst mikrovaskulärt motstånd. Detta kan förbättra noggrannheten för både FFR- och iFR-mätningar.
3. Plackbristningar, erosioner, oregelbundenheter i plackgeometrin och plack som ligger nära bifurkationer orsakar turbulens i blodflödet. Detta accelererade tryckfall kan leda till en falsk positiv FFR.
4. Otillräcklig vasodilatation orsakad av endotelial dysfunktion kan leda till falskt negativ FFR.
5. Endoteldysfunktion kan oftare hittas hos patienter med risktypen för polymorfism i gener som spelar en viktig roll vid vasodilatation av kärl (ENOS, HO-1)

MÅL OCH FÖRVÄNTAD PÅVERKAN PÅ KLINISK PRAKTIS

1. Att använda ny programvara (utvecklad på författarens arbetsplats i samarbete med The University of Iowa) för att fastställa vilken av två metoder för funktionell bedömning av koronarstenos (FFR och iFR) som utför sina mätningar under en lägre nivå av mikrovaskulärt motstånd. Denna programvara kan mäta mikrovaskulärt motstånd i realtid.
2. Att utveckla en ny version av mjukvara för detektering av mikrovaskulär motståndsnivå, endast baserad på intrakoronära tryck utan flödesanalys. Detta kan avsevärt förbättra noggrannheten för båda tryckbaserade mätningarna och potentiellt öka korrelationen mellan tryckbaserade mätningar och flödesbaserad CFR.
3. Att studera den potentiella inverkan av endoteldysfunktion och plackmorfologi på diskrepanser mellan FFR och iFR under funktionella bedömningar av koronarstenos.
4. Att studera påverkan av genpolymorfismer på endotelial dysfunktion

METODER Studiedesign Patienter med stabil angina pectoris som lämpar sig för koronar angiografi kommer att vara lämpliga för studien. Vi planerar att inkludera 250 patienter i studien (50 från det allmänna universitetssjukhuset i Prag och 200 från samarbetscentra).

Funktionsundersökningar av kranskärl. Koronar angiografi kommer att utföras som en första procedur för att upptäcka svårighetsgrad och omfattning av koronar ateroskleros. Stenos mellan 40-80% (baserat på CAG) kommer att vara lämplig för morfologiska och funktionella undersökningar. Combo-tråd (Volcano Corp., USA) för tryck- och flödesmätning kommer att införas bakom lesionen och basalindex kommer att mätas under basalflödestillstånd: basalflödeshastighet, tryckgradient (Pd/Pa), iFR, Pd/Pa under lägsta mikrovaskulär resistens bevisad genom Doppleranalys, iMR. Adenosin kommer att administreras antingen intrakoronar som en bolus (240 ug) eller i kontinuerlig infusion (140 μg/kg/min) baserat på lokal praxis. De hyperemiska indexen kommer att mätas: maximal flödeshastighet, CFR, FFR, HSR (hyperemisk stenosresistens. Samarbetande center kommer endast att utföra tryckmätningar (FFR, iFR, Pd/Pa) och de kommer att skicka rådata för vidare analys (off-line beräkning av iFR med den nya mjukvaran) på General Teaching Hospital i Prag.

Morfologiska undersökningar av kranskärlen Morfologisk bedömning av lesionerna kommer att göras av OCT (St. Jude Medical, Inc.). Katetern kommer att placeras bakom stenos. Återdragning kommer att göras under spolning av kontrastfärg. OCT-mätning hjälper till att välja optimal behandlingsstrategi genom korrekt mätning av lumenstorleken i en lesion och i referenssegmenten. PCI kommer att göras enligt lokal praxis. OCT kan användas efter proceduren för att kontrollera resultat, men denna andra undersökning är inte en del av studien.

Mer detaljerad analys kommer att göras från 3D-kärlrekonstruktion i University of Iowa som är välkänt centrum för 3D-kärlrekonstruktion. Forskarteam från detta universitet har fått två amerikanska patent för 3D-rekonstruktion av kranskärlen.

Metodiken för 3D-rekonstruktion av kranskärl. Angiogrammen i två plan kommer att tas omedelbart före tillbakadragningsstarten och täcka minst en hjärtcykel vardera. De kommer att användas för att extrahera kateterbanan automatiskt längs den förväntade tillbakadragningsbanan genom ett dynamiskt programmeringssätt. Från den kända bildgeometrin genereras en noggrann 3D-modell av kateterbanan inom respektive kärlsegment för slutdiastolisk hjärtfas. För OCT-insamling säkerställer motoriserad tillbakadragning en konstant tillbakadragningshastighet, vilket gör det möjligt att bedöma varje OCT-bildram en specifik plats på 3D-kateterbanan. De relativa och absoluta orienteringarna för OCT-ramarna kommer att bestämmas med hjälp av tidigare rapporterade system för att fastställa den absoluta orienteringen i 3-D på IVUS-bilder (intravaskulärt ultraljud). Visualisering kommer att baseras på automatisk kodning av den härledda konturdatan i VRML (Virtual Reality Modeling Language). Kvantitativa data kan härledas från konturdata, såsom luminala dimensioner och placklockets tjocklek, med tanke på kärlkrökningen i motsats till konventionella OCT-rekonstruktionssystem. Utrymmet mellan intilliggande konturer interpoleras för att bilda ett volymelement. På ställen av placklocket ger integrering över ett helt kärlsegment eller någon del därav den totala plaquelockvolymen omsluten av de inre och yttre lockytorna. Kvantifieringsvärdena kan inkluderas i VRML-modellen genom färg per vertexkodning, vilket möjliggör en enkel och snabb visuell bedömning av lesionen eller resultaten av interventionen av läkaren.

Endotelial skjuvspänningsanalys. En CFD-analys (steady flow computational fluid dynamics) kommer att utföras i de rekonstruerade artärsegmenten för att analysera de lokala vätskedynamiska egenskaperna längs kärlsegmentet.

Undersökning av endoteldysfunktion. Endoteldysfunktion kommer att mätas med ett system som heter EndoPAT (Itamar Medical, Israel). EndoPAT använder perifer artärtonsignal (PAT) för icke-invasiv mätning av arteriella tonusförändringar i perifera artärsängar17.

Genetisk analys av polymorfismer i genen för HO-1 och ENOS patientens DNA kommer att isoleras från perifera blodleukocyter med hjälp av standardtekniker.

Statistisk analys Data kommer att lagras prospektivt i en databas och kommer att bearbetas med programvaran JMP®10.0.0, Copyright © 2012 SAS (Statistical Analysis Software) Institute Inc. (http://www.jmp.com) i samarbete med en professionell statistiker.