Сравнение FFR и iFR при оценке значимости гемодинамических нарушений (FiGARO)

ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее частой причиной смерти и инвалидности в развитых странах. Основным методом диагностики ИБС является коронароангиография (КАГ. Однако корреляция между КАГ и доказанной гемодинамической значимостью при пограничном стенозе (40-70% сужения просвета) составляет лишь около 50%. Основным методом выявления ограничивающих кровоток поражений является фракционный резерв кровотока (FFR). FFR рассчитывается как дистальное давление (Pd), деленное на проксимальное давление (Па). Пороговое значение гемодинамической значимости составляет 0,8 и менее. Использование FFR для оценки поражения имеет уровень рекомендации IA в европейских рекомендациях по коронарным вмешательствам от 2014 года. Исследование FAME показало, что рутинное использование измерения FFR снизило стоимость коронарных вмешательств в течение двух лет. Причинами являются меньшее количество имплантированных стентов и меньшее количество процедур рестеноза стента, что является прямым следствием более низкой частоты первоначальной имплантации стента. Исследование FAME-2 показало более низкую частоту экстренной реваскуляризации у пациентов с ФРК менее 0,8, получавших коронарное вмешательство, по сравнению с теми, кто лечился консервативно. Это исследование было предварительно остановлено до достижения конечной точки смертности по соображениям безопасности.

Критическим условием правильного измерения ФРК является максимальная вазодилатация. Поскольку у нас нет маркера для этого состояния, основанного только на измерении давления, мы можем только предположить, что оно было достигнуто введением аденозина. Это предположение имеет много ограничений. Прежде всего, техника правильного внутривенного и интракоронарного введения аденозина должна соответствовать строгим правилам и поэтому может быть выполнена неправильно и в одних и тех же случаях может привести к неправильному результату. Кроме того, нарушение функции эндотелия приводит к снижению ответа на введение аденозина. Эта ситуация может привести к ложноотрицательному результату FFR. У пациентов с ИБС часто отмечается выраженная эндотелиальная дисфункция, вызывающая снижение реакции на вазодилатационные стимулы. Эндотелиальная дисфункция будет анализироваться с помощью системы EndoPAT (Itamar Medical, Израиль), которая измеряет расширение сосудов, вызванное ишемией, на пальцах. Гипотеза, которая никогда не проверялась, заключается в том, как полиморфизм генов ферментов, играющих важную роль в правильной эндотелиальной функции (HO-1, гемоксигеназа-1 и ENOS, эндотелиальная NO-синтаза), может влиять на аденозин-индуцированную вазодилатацию и, следовательно, на измерение FFR. Эти полиморфизмы нередки в популяции с ИБС (их можно обнаружить у 40-50% таких больных).

Другим возможным ограничением измерения ФРК является тип кровотока в коронарных артериях. При коронарном стенозе, шероховатости бляшки или остром угле просвета тип течения может измениться с ламинарного на турбулентный. Этот тип потока даже ускоряется при гиперемии, вызванной введением аденозина. Это приводит к потере энергии и увеличивает падение давления за стенозом, которое по этой причине может быть непропорционально тяжести стеноза. Эта ситуация теоретически может привести к ложноположительному измерению FFR. Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи проанализируют напряжение сдвига эндотелия (ЭСС), которое позволяет различать ламинарный и турбулентный поток, а также морфологические показатели (поверхность бляшки, эксцентриситет бляшки, объем и форма просвета) с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ).

Недавно был описан новый индекс, способный выявлять физиологически значимый стеноз. Это мгновенный коэффициент свободной волны (iFR). Этот метод также использует градиент давления, но, в отличие от FFR, iFR сравнивает давление (проксимальное и дистальное по отношению к стенозу) только в определенной фазе диастолы (так называемый «период без волн»), когда микрососудистое сопротивление естественно низкое и стабильное. .

Пороговое значение для iFR составляет 0,9. Корреляция между FFR и iFR составляет от 80% до 90% при всех поражениях. Однако корреляция между FFR и iFR вблизи их точки отсечки составляет всего 50%-60%. Это существенная оговорка, потому что оценка гемодинамической значимости пограничных поражений является основным показанием для этих методов. Расхождения между FFR и iFR могут сбивать с толку и обескураживать гемодинамическую оценку поражения.

В настоящее время FFR является единственным инвазивным методом оценки гемодинамики при стенозе, поддерживаемым в руководствах. Однако ИФР быстрее, проще и дешевле, и по этим причинам его можно использовать для большего количества поражений у большего числа пациентов, что может улучшить ситуацию с плохим проникновением гемодинамических ориентиров при коронарном вмешательстве в повседневной практике. Более того, все большее количество данных свидетельствует о том, что концепция iFR может быть ближе к реальной ситуации в коронарных артериях (избегая нефизиологической вазодилатации). Было показано, что сам FFR имеет коэффициент изменчивости 10%. Это означает, что в точках отсечки FFR может быть таким же неверным, как и iFR, а может быть, даже более ошибочным. Более того, последнее исследование показало, что iFR обеспечивает лучшее диагностическое соответствие по давлению с CFR (коронарный резерв), чем FFR. Исследователи в тесном сотрудничестве с Университетом Айовы разрабатывают новую технику, улучшающую качество измерения расхода. Он был успешно испытан на животных. Это новый способ обработки внутрисосудистого доплеровского сигнала, приводящий к более надежному получению огибающей кривой скорости. Это усовершенствование программного обеспечения позволяет осуществлять мгновенный мониторинг микрососудистого сопротивления в режиме реального времени в любой фазе сердечного цикла. Обнаружение во время мгновенного безволнового периода может служить проверкой собственного расчета iFR. Система также может улучшить само измерение iFR, поскольку она может измерять точно в фазе с самым низким сопротивлением микрососудов. Измерение сопротивления в период без волны называется iMR (мгновенное микрососудистое сопротивление) и никогда не измерялось в предыдущих испытаниях. Этот индекс может очень помочь определить, какой метод (FFR или iFR) измеряет градиент давления при более низком сопротивлении.

Дальнейшая цель состоит в том, чтобы разработать следующее поколение программного обеспечения, которое может определять самое низкое микрососудистое сопротивление только на основе измерения давления, без необходимости использования допплера. Он может предложить очень точные и простые методы гемодинамической оценки коронарных поражений. Это программное обеспечение должно быть протестировано и проверено в ходе исследования на людях, которое будет проводиться в клинической больнице общего профиля (где будут измеряться как внутрикоронарное давление, так и кровоток). Его клиническая доступность будет протестирована и подтверждена международными сотрудничающими центрами (где будут измеряться только индексы давления, ФРК и ИФР). Зарубежные центры также изучат ОКТ коронарных артерий, которые будут отправлены в основную лабораторию Университета Айовы, соберут образцы крови для генетического анализа, который будет сделан в Праге, и, в зависимости от их возможностей, эндотелиальную дисфункцию с помощью EndoPAT.

Университет Айовы, штат Айова, США, проанализирует измерения ОКТ и выполнит 3D-реконструкцию сосудов. В этом университете работает всемирно известная команда по уникальной 3D-реконструкции коронарных артерий на основе ангиографии и оптической когерентной томографии. Это учреждение также проведет автоматизированный анализ поверхности зубного налета.

ГИПОТЕЗЫ:

1. Уровень микрососудистого сопротивления можно использовать для определения того, какой тип измерения (FFR или iFR) был выполнен на более низкой и более стабильной стадии микрососудистого сопротивления. Это сравнение, возможно, может объяснить расхождения между измерениями FFR и iFR.
2. На основе нового программного обеспечения, используя только измерения давления, можно будет автоматически определять период времени с наименьшим микрососудистым сопротивлением. Это может повысить точность измерений как FFR, так и iFR.
3. Разрывы бляшек, эрозии, нарушения геометрии бляшек и расположение бляшек вблизи бифуркаций вызывают турбулентность кровотока. Это ускоренное падение давления может привести к ложноположительному FFR.
4. Неадекватная вазодилатация, вызванная эндотелиальной дисфункцией, может привести к ложноотрицательному результату FFR.
5. Эндотелиальная дисфункция чаще встречается у пациентов с риск-типом полиморфизма генов, играющих важную роль в расширении сосудов (ENOS, HO-1).

ЦЕЛИ И ОЖИДАЕМОЕ ВЛИЯНИЕ НА КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ

1. С помощью нового программного обеспечения (разработанного на рабочем месте автора совместно с Университетом Айовы) определить, какие из двух методов функциональной оценки коронарного стеноза (ФРК и ИФР) выполняют свои измерения при более низком уровне микрососудистого сопротивления. Это программное обеспечение может измерять микрососудистое сопротивление в режиме реального времени.
2. Разработать новую версию программного обеспечения для определения уровня микрососудистого сопротивления на основе только внутрикоронарного давления без анализа потока. Это могло бы существенно повысить точность измерений как по давлению, так и потенциально увеличить корреляцию между измерениями по давлению и CFR по расходу.
3. Изучить потенциальное влияние эндотелиальной дисфункции и морфологии бляшек на расхождения между FFR и iFR при функциональных оценках коронарного стеноза.
4. Изучить влияние полиморфизма генов на эндотелиальную дисфункцию.

МЕТОДЫ Дизайн исследования Для исследования подходят пациенты со стабильной стенокардией, подходящие для коронарографии. Мы планируем включить в исследование 250 пациентов (50 из общей университетской больницы в Праге и 200 из сотрудничающих центров).

Функциональные исследования коронарных артерий. Коронарография будет выполняться в качестве первой процедуры для определения тяжести и распространенности коронарного атеросклероза. Стеноз от 40 до 80% (по КАГ) подходит для морфологического и функционального исследования. Комбинированная проволока (Volcano Corp., США) для измерения давления и скорости потока будет введена за очагом поражения, а базальные индексы будут измеряться во время состояния базального потока: базальная скорость потока, градиент давления (Pd/Па), iFR, Pd/Па во время минимального кровотока. микрососудистое сопротивление, подтвержденное допплеровским анализом, iMR. Аденозин будет вводиться либо интракоронарно в виде болюса (240 мкг), либо путем непрерывной инфузии (140 мкг/кг/мин) в зависимости от местной практики. Будут измерять гиперемические показатели: максимальную скорость кровотока, CFR, FFR, HSR (сопротивление гиперемическому стенозу). Сотрудничающие центры будут выполнять только измерения давления (FFR, iFR, Pd/Pa) и отправлять необработанные данные для дальнейшего анализа (автономный расчет iFR с использованием нового программного обеспечения) в клиническую больницу общего профиля в Праге.

Морфологические исследования коронарных артерий Морфологическая оценка поражений будет проводиться с помощью ОКТ (St. Джуд Медикал, Инк.). Катетер будет размещен позади стеноза. Откат будет сделан во время промывки контрастного красителя. Измерение ОКТ поможет выбрать оптимальную стратегию лечения путем правильного измерения размера просвета в очаге поражения и в референтных сегментах. ЧКВ будет проводиться в соответствии с местной практикой. ОКТ можно использовать после процедуры проверки результатов, но это второе обследование не является частью исследования.

Более подробный анализ будет проведен на основе 3D-реконструкции сосудов в Университете Айовы, который является хорошо известным центром 3D-реконструкции коронарных артерий. Научная группа из этого университета получила два патента США на трехмерную реконструкцию коронарных артерий.

Методика 3D-реконструкции коронарных артерий Ангиограммы в двух плоскостях снимаются непосредственно перед началом отведения и охватывают не менее одного сердечного цикла каждая. Они будут использоваться для автоматического извлечения пути катетера по ожидаемой траектории отвода с помощью подхода динамического программирования. На основе известной геометрии изображения создается точная трехмерная модель пути катетера в соответствующем сегменте сосуда для конечно-диастолической фазы сердца. Для получения ОКТ моторизованный отвод обеспечивает постоянную скорость отвода, что позволяет оценивать каждый кадр ОКТ-изображения в определенном месте на трехмерной модели траектории катетера. Относительная и абсолютная ориентация кадров ОКТ будет определяться с использованием ранее описанной системы для установления абсолютной ориентации в 3-D на изображениях ВСУЗИ (внутрисосудистое ультразвуковое исследование). Визуализация будет основана на автоматическом кодировании полученных контурных данных в VRML (язык моделирования виртуальной реальности). Количественные данные могут быть получены из данных о контурах, таких как размеры просвета и толщина бляшки, с фактическим учетом кривизны сосуда, в отличие от обычных систем реконструкции ОКТ. Пространство между соседними контурами интерполируется для формирования элемента объема. В местах расположения бляшки интегрирование по всему сегменту сосуда или любой его части дает общий объем бляшки, заключенный между внутренней и внешней поверхностями бляшки. Значения количественного определения могут быть включены в модель VRML с помощью кодирования цвета каждой вершины, что позволяет врачу легко и быстро визуально оценить поражение или результаты вмешательства.

Анализ напряжения сдвига эндотелия. В реконструированных артериальных сегментах будет выполняться расчетный гидродинамический анализ установившегося потока (CFD), чтобы проанализировать локальные гидродинамические характеристики вдоль сегмента сосуда.

Исследование эндотелиальной дисфункции. Эндотелиальную дисфункцию будут измерять с помощью системы EndoPAT (Itamar Medical, Израиль). EndoPAT использует сигнал тонуса периферических артерий (PAT) для неинвазивного измерения изменений артериального тонуса в руслах периферических артерий17.

Генетический анализ полиморфизмов в гене HO-1 и ENOS. ДНК пациента будет выделена из лейкоцитов периферической крови с использованием стандартных методик.

Статистический анализ Данные будут перспективно храниться в базе данных и обрабатываться с использованием программного обеспечения JMP®10.0.0, Copyright © 2012 SAS (программное обеспечение для статистического анализа) Institute Inc. (http://www.jmp.com) в сотрудничестве с профессиональным статистиком.