FFR versus iFR na avaliação da significância da lesão hemodinâmica (FiGARO)

ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO DO ESTUDO A doença arterial coronariana (DAC) é a causa mais frequente de morte e incapacidade nos países desenvolvidos. O principal método diagnóstico para detecção de DAC é a angiografia coronária (CAG. No entanto, a correlação entre CAG e significância hemodinâmica comprovada na estenose limítrofe (40-70% de estreitamento do lúmen) é de apenas cerca de 50%. O principal método para detecção de lesões limitantes de fluxo é a reserva de fluxo fracionada (FFR). O FFR é calculado como a pressão distal (Pd) dividida pela pressão proximal (Pa). O ponto de corte para significância hemodinâmica é de 0,8 ou menos. O uso do FFR para avaliação de lesões tem nível de recomendação I A nas diretrizes europeias para intervenções coronarianas de 2014. A trilha FAME revelou que o uso rotineiro da medição do FFR diminuiu os custos das intervenções coronárias ao longo de dois anos. As razões são menor quantidade de stents implantados e menor número de procedimentos para reestenose intra-stent como resultado direto da menor incidência de implante inicial de stent. O estudo FAME-2 mostrou menor incidência de revascularização urgente em pacientes com FFR menor que 0,8 tratados por intervenção coronária em comparação com aqueles tratados conservadoramente. Este estudo foi interrompido preliminarmente antes de atingir o ponto final de mortalidade por razões de segurança.

A condição crítica para a medição adequada do FFR é a vasodilatação máxima. Como não temos marcador para essa condição com base apenas na medição da pressão, podemos apenas presumir que ela foi alcançada pela administração de adenosina. Há muitas limitações para essa suposição. Acima de tudo, a técnica para administração adequada de adenosina intravenosa e intracoronária deve seguir regras estritas e, portanto, pode ser feita incorretamente e levar a resultados errados nos mesmos casos. Além disso, a função endotelial prejudicada leva a uma resposta mais baixa à administração de adenosina. Esta situação pode levar a um resultado FFR falso negativo. Os pacientes com DAC freqüentemente apresentam disfunção endotelial significativa, causando menor resposta aos estímulos vasodilatadores. A disfunção endotelial será analisada por um sistema chamado EndoPAT (Itamar Medical, Israel) que mede a vasodilatação induzida por isquemia nos dedos. A hipótese que nunca foi testada é como o polimorfismo em genes para enzimas que desempenham um papel importante na função endotelial adequada (HO-1, hemoxigenase-1 e ENOS, NO sintase endotelial) pode influenciar a vasodilatação induzida por adenosina e subsequentemente a medição de FFR. Esses polimorfismos não são incomuns na população com DAC (podem ser encontrados em 40-50% desses pacientes).

Outra possível limitação para a medição do FFR é o tipo de fluxo sanguíneo nas artérias coronárias. Na presença de estenose coronária, aspereza da placa ou ângulo agudo de um lúmen, o tipo de fluxo pode ser alterado de laminar para turbulento. Esse tipo de fluxo é ainda mais acelerado durante a hiperemia induzida pela administração de adenosina. Leva a perda de energia e exagera a queda de pressão por trás da estenose que - por isso - pode não ser proporcional à gravidade da estenose. Esta situação pode, teoricamente, causar medição de FFR falso positivo. Para responder a esta questão, os investigadores irão analisar a tensão de cisalhamento endotelial (ESS) que pode distinguir fluxo laminar e turbulento e índices morfológicos (superfície da placa, excentricidade da placa, volume do lúmen e forma do lúmen) por tomografia de coerência óptica (OCT).

Recentemente foi descrito o novo índice capaz de identificar estenoses fisiologicamente significativas. É a razão instantânea sem onda (iFR). Essa técnica também usa um gradiente de pressão, mas, ao contrário do FFR, o iFR compara as pressões (proximal e distal à estenose) apenas em uma fase específica da diástole (o chamado "período livre de ondas"), onde a resistência microvascular é naturalmente baixa e estável .

O ponto de corte para iFR é 0,9. A correlação entre FFR e iFR está entre 80% e 90% em todas as lesões. No entanto, a correlação entre FFR e iFR perto de seu ponto de corte é de apenas 50%-60%. É uma ressalva substancial, porque estimar a significância hemodinâmica de lesões limítrofes é a principal indicação para essas técnicas. Discrepâncias entre FFR e iFR podem ser muito confusas e desencorajar a avaliação hemodinâmica da lesão.

Atualmente, o FFR é o único método invasivo para avaliação hemodinâmica de estenoses apoiado nas diretrizes. No entanto, o iFR é mais rápido, fácil e barato, e por esses motivos pode ser usado para mais lesões em mais pacientes, o que pode melhorar a situação de pouca penetração da orientação hemodinâmica para intervenção coronariana na prática diária. Além disso, um número crescente de evidências implica que o conceito de iFR pode estar mais próximo da situação real nas artérias coronárias (evitando vasodilatação não fisiológica). Foi demonstrado que o próprio FFR tem um fator de variabilidade de 10%. Isso significa que em torno dos pontos de corte o FFR pode estar tão errado quanto o iFR, talvez até mais. Além disso, o estudo mais recente mostrou que o iFR fornece melhor concordância diagnóstica derivada da pressão com CFR (reserva de fluxo coronariano) do que FFR. Os pesquisadores desenvolveram, em estreita cooperação com a Universidade de Iowa, uma nova técnica que melhora a qualidade da medição de vazão. Foi testado com sucesso em um experimento com animais. É uma nova forma de processamento de sinal Doppler intravascular, resultando em aquisição de envelope de curva de velocidade mais confiável. Esta melhoria do software permite o monitoramento instantâneo da resistência microvascular em tempo real durante qualquer fase do ciclo cardíaco. A detecção durante o período instantâneo livre de ondas pode servir como verificação do cálculo iFR proprietário. O sistema também pode melhorar a própria medição iFR, porque pode medir precisamente em fase com a menor resistência microvascular. A medição da resistência durante o período livre de ondas é chamada de iMR (resistência microvascular instantânea) e nunca foi medida em testes anteriores. Este índice pode ajudar muito a distinguir qual método (FFR ou iFR) mede o gradiente de pressão durante uma resistência mais baixa.

Outra meta é desenvolver a próxima geração do software que pode detectar a resistência microvascular mais baixa com base apenas na medição da pressão, sem a necessidade de usar o Doppler. Poderia oferecer métodos muito precisos e simples para avaliação hemodinâmica de lesões coronárias. Este software deve ser testado e verificado em um estudo humano, que será feito no Hospital Geral de Ensino (onde a pressão intracoronária e o fluxo serão medidos). Sua disponibilidade clínica será testada e verificada pelos centros cooperantes internacionais (onde serão medidos apenas os índices pressóricos, FFR e iFR). Os centros estrangeiros também examinarão o OCT coronariano que será enviado ao corelab na Universidade de Iowa, coletarão amostras de sangue para análise genética que serão feitas em Praga e, dependendo de suas possibilidades, também disfunção endotelial por EndoPAT.

A University of Iowa, Iowa, EUA, analisará a medição de OCT e realizará a reconstrução de vasos em 3D. Esta universidade possui uma equipe mundialmente conhecida pela reconstrução 3D única de artérias coronárias com base em angiografia e tomografia de coerência óptica. Esta instituição também fará uma análise automatizada das superfícies das placas.

HIPÓTESES:

1. O nível de resistência microvascular pode ser usado para distinguir qual tipo de medição (FFR ou iFR) foi feito durante o estágio inferior e mais estável da resistência microvascular. Essa comparação pode possivelmente explicar as discrepâncias entre as medições de FFR e iFR.
2. Com base em um novo software, usando apenas medições de pressão, será possível detectar automaticamente o período de tempo com a menor resistência microvascular. Isso pode melhorar a precisão das medições FFR e iFR.
3. Rupturas de placa, erosões, irregularidades na geometria da placa e placa localizada próxima às bifurcações causam turbulência no fluxo sanguíneo. Essa queda de pressão acelerada pode levar a um FFR falso positivo.
4. A vasodilatação inadequada causada pela disfunção endotelial pode levar a FFR falso negativo.
5. A disfunção endotelial pode ser encontrada com mais frequência em pacientes com o tipo de risco de polimorfismo em genes que desempenham um papel importante na vasodilatação dos vasos (ENOS, HO-1)

OBJETIVOS E IMPACTO ESPERADO NA PRÁTICA CLÍNICA

1. Usar um novo software (desenvolvido no local de trabalho do autor em cooperação com a Universidade de Iowa) para determinar qual dos dois métodos de avaliação funcional da estenose coronariana (FFR e iFR) realiza suas medições durante um nível mais baixo de resistência microvascular. Este software pode medir a resistência microvascular em tempo real.
2. Desenvolver uma nova versão de software para detecção do nível de resistência microvascular, baseado apenas em pressões intracoronárias sem análise de fluxo. Isso pode melhorar substancialmente a precisão de ambas as medições baseadas em pressão e potencialmente aumentar a correlação entre medições baseadas em pressão e CFR baseada em fluxo.
3. Estudar a influência potencial da disfunção endotelial e da morfologia da placa nas discrepâncias entre FFR e iFR durante avaliações funcionais de estenose coronária.
4. Estudar a influência de polimorfismos genéticos na disfunção endotelial

MÉTODOS Desenho do estudo Pacientes com angina pectoris estável com indicação para angiografia coronária serão adequados para o estudo. Planejamos incluir 250 pacientes no estudo (50 do General University Hospital em Praga e 200 de centros cooperantes).

Exames funcionais das artérias coronárias. A angiografia coronária será realizada como primeiro procedimento para detecção da gravidade e extensão da aterosclerose coronária. A estenose entre 40-80% (com base no CAG) será adequada para exames morfológicos e funcionais. O fio combinado (Volcano Corp., EUA) para medição de pressão e fluxo será introduzido atrás da lesão e os índices basais serão medidos durante a condição de fluxo basal: velocidade do fluxo basal, gradiente de pressão (Pd/Pa), iFR, Pd/Pa durante o menor resistência microvascular comprovada por análise Doppler, iMR. A adenosina será administrada por via intracoronária em bolus (240 ug) ou em infusão contínua (140 μg/kg/min) com base na prática local. Serão medidos os índices hiperêmicos: velocidade máxima de fluxo, CFR, FFR, HSR (resistência à estenose hiperêmica. Os centros cooperantes realizarão apenas medições de pressão (FFR, iFR, Pd/Pa) e enviarão dados brutos para análise posterior (cálculo off-line de iFR usando o novo software) no Hospital Geral de Ensino em Praga.

Exames morfológicos das artérias coronárias A avaliação morfológica das lesões será feita por OCT (St. Jude Medical, Inc). O cateter será colocado atrás da estenose. O pullback será feito durante a lavagem do corante de contraste. A medição OCT ajudará a escolher a estratégia de tratamento ideal pela medição adequada do tamanho do lúmen em uma lesão e nos segmentos de referência. O PCI será feito de acordo com a prática local. A OCT pode ser utilizada após o procedimento para verificação dos resultados, mas este segundo exame não faz parte do estudo.

Uma análise mais detalhada será feita a partir da reconstrução de vasos 3D na Universidade de Iowa, que é um centro bem conhecido para reconstrução coronária 3D. A equipe científica desta universidade recebeu duas patentes dos EUA para reconstrução coronária 3D.

A metodologia da reconstrução 3D das artérias coronárias Os angiogramas de dois planos serão feitos imediatamente antes do início do pullback e cobrirão pelo menos um ciclo cardíaco cada. Eles serão usados ​​para extrair o caminho do cateter automaticamente ao longo da trajetória de recuo esperada por uma abordagem de programação dinâmica. A partir da geometria de imagem conhecida, um modelo 3-D preciso do trajeto do cateter dentro do respectivo segmento de vaso é gerado para a fase cardíaca diastólica final. Para aquisição de OCT, o pullback motorizado garante uma velocidade de pullback constante, permitindo avaliar cada quadro de imagem de OCT em um local específico no modelo de trajetória do cateter 3-D. As orientações relativas e absolutas dos quadros de OCT serão determinadas usando o sistema relatado anteriormente para estabelecer a orientação absoluta em 3-D em imagens de IVUS (ultrassonografia intravascular). A visualização será baseada na codificação automatizada dos dados de contorno derivados em VRML (Virtual Reality Modeling Language). Os dados quantitativos podem ser derivados dos dados de contorno, como dimensões luminais e espessura da tampa da placa, realmente considerando a curvatura do vaso em contraste com os sistemas convencionais de reconstrução OCT. O espaço entre os contornos adjacentes é interpolado para formar um elemento de volume. Nas localizações da tampa da placa, a integração ao longo de um segmento de vaso inteiro ou qualquer parte dele produz o volume total da tampa da placa encerrado pelas superfícies interna e externa da tampa. Os valores de quantificação podem ser incluídos no modelo VRML por codificação de cor por vértice, permitindo assim uma avaliação visual fácil e rápida da lesão ou dos resultados da intervenção pelo médico.

Análise da tensão de cisalhamento endotelial. Uma análise de fluidodinâmica computacional de fluxo constante (CFD) será realizada nos segmentos arteriais reconstruídos, a fim de analisar as características dinâmicas de fluidos locais ao longo do segmento do vaso.

Exame de disfunção endotelial. A disfunção endotelial será medida por um sistema denominado EndoPAT (Itamar Medical, Israel). O EndoPAT usa o sinal de tônus ​​da artéria periférica (PAT) para medir de forma não invasiva as alterações do tônus ​​arterial em leitos arteriais periféricos17.

Análise genética de polimorfismos no gene para HO-1 e ENOS O DNA do paciente será isolado de leucócitos de sangue periférico utilizando técnicas padronizadas.

Análise estatística Os dados serão armazenados prospectivamente em um banco de dados e serão processados ​​utilizando o software JMP®10.0.0, Copyright © 2012 SAS (software de análise estatística) Institute Inc. (http://www.jmp.com) em colaboração com um estatístico profissional.