FFR versus iFR v hodnocení významnosti hemodynamické léze (FiGARO)

POZADÍ A ODŮVODNĚNÍ STUDIE Onemocnění koronárních tepen (CAD) je nejčastější příčinou úmrtí a invalidity ve vyspělých zemích. Hlavní diagnostickou metodou pro detekci ICHS je koronární angiografie (CAG. Korelace mezi CAG a prokázanou hemodynamickou významností u hraniční stenózy (40–70 % zúžení lumenu) je však pouze asi 50 %. Hlavní metodou detekce lézí omezujících průtok je frakční průtoková rezerva (FFR). FFR se vypočítá jako distální tlak (Pd) dělený proximálním tlakem (Pa). Hranice pro hemodynamickou významnost je 0,8 a méně. Použití FFR pro hodnocení lézí má v evropských guidelines pro koronární intervence z roku 2014 úroveň doporučení I A. Stopa FAME odhalila, že rutinní používání měření FFR snížilo náklady na koronární intervence během dvou let. Důvodem je menší množství implantovaných stentů a snížení počtu výkonů při restenóze stentu jako přímý důsledek nižšího výskytu prvotní implantace stentu. Studie FAME-2 prokázala nižší výskyt urgentní revaskularizace u pacientů s FFR nižší než 0,8 léčených koronární intervencí ve srovnání s pacienty léčenými konzervativně. Tato studie byla před dosažením koncového bodu mortality z bezpečnostních důvodů předběžně zastavena.

Kritickou podmínkou pro správné měření FFR je maximální vazodilatace. Vzhledem k tomu, že pro tento stav nemáme marker založený pouze na měření tlaku, můžeme se pouze domnívat, že bylo dosaženo podáním adenosinu. Tento předpoklad má mnoho omezení. Technika správného intravenózního a intrakoronárního podání adenosinu musí především dodržovat přísná pravidla, a proto může být provedena nesprávně a ve stejných případech vede k nesprávnému výsledku. Navíc zhoršená funkce endotelu vede k nižší odpovědi na podávání adenosinu. Tato situace může vést k falešně negativnímu výsledku FFR. Pacienti s CAD mají často významnou endoteliální dysfunkci způsobující nižší odpověď na vazodilatační podněty. Endoteliální dysfunkce bude analyzována systémem s názvem EndoPAT (Itamar Medical, Izrael), který měří vazodilataci na prstech vyvolanou ischemií. Hypotézou, která nebyla nikdy testována, je, jak může polymorfismus v genech pro enzymy, které hrají důležitou roli ve správné funkci endotelu (HO-1, hemoxygenáza-1 a ENOS, endoteliální NO syntáza), ovlivnit adenosinem indukovanou vazodilataci a následně měření FFR. Tyto polymorfismy nejsou v populaci s ICHS vzácné (u těchto pacientů se vyskytují u 40–50 %).

Dalším možným omezením pro měření FFR je typ průtoku krve v koronárních tepnách. V případě koronární stenózy, drsnosti plaku nebo ostrého úhlu lumen lze typ toku změnit z laminárního na turbulentní. Tento typ toku je dokonce zrychlen během hyperémie vyvolané podáváním adenosinu. Vede ke ztrátě energie a zveličuje pokles tlaku za stenózou, který – z tohoto důvodu – nemusí být úměrný závažnosti stenózy. Tato situace může teoreticky způsobit falešně pozitivní měření FFR. K zodpovězení této otázky budou výzkumníci analyzovat endoteliální smykové napětí (ESS), které dokáže rozlišit laminární a turbulentní proudění a morfologické indexy (povrch plaku, excentricita plaku, objem lumenu a tvar lumenu) pomocí optické koherentní tomografie (OCT).

Nedávno byl popsán nový index schopný identifikovat fyziologicky významnou stenózu. Je to okamžitý poměr bez vln (iFR). Tato technika využívá také tlakový gradient, ale - na rozdíl od FFR - iFR porovnává tlaky (proximální a distální od stenózy) pouze ve specifické fázi diastoly (tzv. "wave free period"), kde je mikrovaskulární rezistence přirozeně nízká a stabilní .

Mezní bod pro iFR je 0,9. Korelace mezi FFR a iFR je mezi 80 % a 90 % u všech lézí. Nicméně korelace mezi FFR a iFR blízko jejich hraničnímu bodu je pouze 50%-60%. Je to podstatné upozornění, protože odhad hemodynamického významu hraničních lézí je hlavní indikací pro tyto techniky. Nesrovnalosti mezi FFR a iFR mohou být velmi matoucí a odrazující pro hemodynamické hodnocení lézí.

V současnosti je FFR jedinou invazivní metodou pro hemodynamické hodnocení stenózy podporovanou doporučenými postupy. IFR je však rychlejší, jednodušší a levnější a z těchto důvodů může být použit pro více lézí u více pacientů, což může zlepšit situaci špatné penetrace hemodynamického vedení pro koronární intervenci v každodenní praxi. Rostoucí počet důkazů navíc naznačuje, že koncept iFR se může přiblížit reálné situaci v koronárních tepnách (vyhnout se nefyziologické vazodilataci). Ukázalo se, že samotná FFR má faktor variability 10 %. To znamená, že kolem hraničních bodů může být FFR stejně chybné jako iFR, možná ještě více. Nejnovější studie navíc ukázala, že iFR poskytuje lepší diagnostickou shodu na základě tlaku s CFR (rezerva koronárního průtoku) než FFR. Výzkumníci vyvíjeli v úzké spolupráci s The University of Iowa novou techniku, která zlepšuje kvalitu měření průtoku. Bylo to úspěšně testováno v testu na zvířatech. Jedná se o nový způsob zpracování intravaskulárního dopplerovského signálu, jehož výsledkem je spolehlivější získávání obálky rychlostní křivky. Toto vylepšení softwaru umožňuje okamžité monitorování mikrovaskulární rezistence v reálném čase během jakékoli fáze srdečního cyklu. Detekce během okamžité periody bez vln může sloužit jako ověření proprietárního výpočtu iFR. Systém může také zlepšit samotné měření iFR, protože dokáže měřit přesně ve fázi s nejnižším mikrovaskulárním odporem. Měření odporu během období bez vlny se nazývá iMR (okamžitá mikrovaskulární rezistence) a nikdy nebylo měřeno během předchozích studií. Tento index může výrazně pomoci rozlišit, která metoda (FFR nebo iFR) měří tlakový gradient při nižším odporu.

Dalším cílem je vyvinout další generaci softwaru, který dokáže detekovat nejnižší mikrovaskulární odpor pouze na základě měření tlaku, bez nutnosti použití Dopplera. Mohla by nabídnout velmi přesné a jednoduché metody pro hemodynamické hodnocení koronárních lézí. Tento software musí být testován a ověřen ve studii na lidech, která bude provedena ve Všeobecné fakultní nemocnici (kde se bude měřit intrakoronární tlak i průtok). Jeho klinická dostupnost bude testována a ověřena mezinárodními spolupracujícími centry (kde budou měřeny pouze tlakové indexy, FFR a iFR). Zahraniční centra také vyšetří koronární OCT, která bude odeslána do corelabu na The University of Iowa, odeberou vzorky krve na genetickou analýzu, která bude provedena v Praze a dle možností i endoteliální dysfunkci pomocí EndoPAT.

University of Iowa, Iowa, USA bude analyzovat měření OCT a provádět 3D rekonstrukci cév. Tato univerzita má světově známý tým pro unikátní 3D rekonstrukci koronárních tepen na základě angiografie a optické koherentní tomografie. Tato instituce bude také provádět automatizovanou analýzu povrchů plaků.

HYPOTÉZY:

1. Úroveň mikrovaskulární rezistence může být použita k rozlišení, který typ měření (FFR nebo iFR) byl proveden během nižšího a stabilnějšího stadia mikrovaskulární rezistence. Toto srovnání může případně vysvětlit nesrovnalosti mezi měřeními FFR a iFR.
2. Na základě nového softwaru, pouze pomocí měření tlaku, bude možné automaticky detekovat časové období s nejnižším mikrovaskulárním odporem. To by mohlo zlepšit přesnost měření FFR i iFR.
3. Prasknutí plaku, eroze, nepravidelnosti geometrie plaku a plak lokalizovaný v blízkosti bifurkací způsobují turbulence v průtoku krve. Tento zrychlený pokles tlaku může vést k falešně pozitivnímu FFR.
4. Neadekvátní vazodilatace způsobená endoteliální dysfunkcí může vést k falešně negativní FFR.
5. Endoteliální dysfunkci lze častěji nalézt u pacientů s rizikovým typem polymorfismu v genech hrajících důležitou roli při vazodilataci cév (ENOS, HO-1)

CÍLE A OČEKÁVANÝ DOPAD NA KLINICKOU PRAXI

1. Pomocí nového softwaru (vyvinutého na pracovišti autora ve spolupráci s The University of Iowa) určit, která ze dvou metod pro funkční hodnocení koronární stenózy (FFR a iFR) provádí svá měření při nižší úrovni mikrovaskulární rezistence. Tento software dokáže měřit mikrovaskulární rezistenci v reálném čase.
2. Vyvinout novou verzi softwaru pro detekci úrovně mikrovaskulární rezistence pouze na základě intrakoronárních tlaků bez analýzy průtoku. To by mohlo podstatně zlepšit přesnost měření na základě tlaku a potenciálně zvýšit korelaci mezi měřeními na základě tlaku a CFR na základě průtoku.
3. Studovat potenciální vliv endoteliální dysfunkce a morfologie plaku na diskrepance mezi FFR a iFR při funkčním hodnocení koronární stenózy.
4. Studovat vliv genových polymorfismů na endoteliální dysfunkci

METODY Uspořádání studie Pro studii budou vhodní pacienti se stabilní anginou pectoris s vhodnými pro koronarografii. Do studie plánujeme zařadit 250 pacientů (50 ze Všeobecné fakultní nemocnice v Praze a 200 ze spolupracujících center).

Funkční vyšetření koronárních tepen. Koronarografie bude provedena jako první postup pro detekci závažnosti a rozsahu koronární aterosklerózy. Stenóza mezi 40-80 % (na základě CAG) bude vhodná pro morfologická a funkční vyšetření. Za lézí bude zaveden kombinovaný drát (Volcano Corp., USA) pro měření tlaku a průtoku a za podmínek bazálního průtoku budou měřeny bazální indexy: rychlost bazálního průtoku, tlakový gradient (Pd/Pa), iFR, Pd/Pa během nejnižšího mikrovaskulární rezistence prokázaná Dopplerovou analýzou, iMR. Adenosin bude podáván buď intrakoronárně jako bolus (240 ug) nebo v kontinuální infuzi (140 μg/kg/min) podle místní praxe. Budou měřeny hyperemické indexy: maximální rychlost průtoku, CFR, FFR, HSR (hyperemic stenosis resistance. Spolupracující centra budou provádět pouze měření tlaku (FFR, iFR, Pd/Pa) a budou zasílat surová data k další analýze (off-line výpočet iFR pomocí nového softwaru) do Všeobecné fakultní nemocnice v Praze.

Morfologická vyšetření koronárních tepen Morfologické hodnocení lézí bude provedeno pomocí OCT (St. Jude Medical, Inc). Katétr bude umístěn za stenózu. Stažení bude provedeno během proplachování kontrastního barviva. OCT měření pomůže zvolit optimální léčebnou strategii správným měřením velikosti lumen v lézi a v referenčních segmentech. PCI bude provedena podle místní praxe. OCT lze použít po výkonu pro kontrolu výsledků, ale toto druhé vyšetření není součástí studie.

Podrobnější analýza bude provedena z 3D rekonstrukce cév na University of Iowa, která je známým centrem pro 3D rekonstrukci koronárních tepen. Vědecký tým z této univerzity získal dva americké patenty na 3D koronární rekonstrukci.

Metodika 3D rekonstrukce koronárních tepen Dvourovinné angiogramy budou pořízeny bezprostředně před zahájením stahování a pokrývají každý alespoň jeden srdeční cyklus. Budou použity k automatické extrakci cesty katétru podél očekávané trajektorie stahování pomocí dynamického programování. Ze známé zobrazovací geometrie je generován přesný 3-D model dráhy katétru v příslušném segmentu cévy pro enddiastolickou srdeční fázi. Pro získání OCT zajišťuje motorizovaný pullback konstantní rychlost stahování, což umožňuje posoudit každý snímek OCT na konkrétním místě na modelu 3D trajektorie katétru. Relativní a absolutní orientace snímků OCT budou stanoveny pomocí dříve uvedeného systému pro stanovení absolutní orientace ve 3D na obrazech IVUS (intravaskulární ultrazvuk). Vizualizace bude založena na automatickém kódování odvozených obrysových dat ve VRML (Virtual Reality Modeling Language). Kvantitativní údaje lze odvodit z obrysových údajů, jako jsou luminální rozměry a tloušťka čepičky plaku, přičemž se ve skutečnosti bere v úvahu zakřivení cévy na rozdíl od konvenčních rekonstrukčních systémů OCT. Prostor mezi sousedními obrysy je interpolován tak, aby vytvořil objemový prvek. V místech uzávěru plaku se integrací celého segmentu cévy nebo jakékoli jeho části získá celkový objem uzávěru plaku obklopený vnitřním a vnějším povrchem uzávěru. Kvantifikační hodnoty mohou být zahrnuty do VRML modelu pomocí kódování barev na vertex, což umožňuje snadné a rychlé vizuální posouzení léze nebo výsledků intervence lékařem.

Analýza smykového napětí endotelu. V rekonstruovaných arteriálních segmentech bude provedena analýza dynamiky tekutin při ustáleném průtoku (CFD), aby bylo možné analyzovat místní dynamické charakteristiky tekutin podél segmentu cévy.

Vyšetření endoteliální dysfunkce. Endoteliální dysfunkce bude měřena systémem s názvem EndoPAT (Itamar Medical, Izrael). EndoPAT využívá periferní arteriální tónový signál (PAT) pro neinvazivní měření změn arteriálního tonu v periferních arteriálních lůžkách17.

Genetická analýza polymorfismů v genu pro HO-1 a ENOS DNA pacienta bude izolována z leukocytů periferní krve pomocí standardních technik.

Statistická analýza Data budou prospektivně ukládána do databáze a zpracována pomocí softwaru JMP®10.0.0, Copyright © 2012 SAS (Software pro statistickou analýzu) Institute Inc. (http://www.jmp.com) ve spolupráci s profesionálním statistikem.