FFR versus iFR i vurdering af hæmodynamisk læsions signifikans (FiGARO)

BAGGRUND OG RATIONALE FOR UNDERSØGELSEN Koronararteriesygdom (CAD) er den hyppigste dødsårsag og invaliditet i udviklede lande. Den vigtigste diagnostiske metode til påvisning af CAD er en koronar angiografi (CAG. Korrelationen mellem CAG og dokumenteret hæmodynamisk betydning ved borderline stenose (40-70 % af lumenindsnævring) er dog kun omkring 50 %. Hovedmetoden til påvisning af flowbegrænsende læsioner er fraktioneret flowreserve (FFR). FFR beregnes som distalt tryk (Pd) divideret med proksimalt tryk (Pa). Cut-off for hæmodynamisk signifikans er 0,8 og mindre. Anvendelsen af ​​FFR til læsionsvurdering har et anbefalingsniveau på I A i europæiske retningslinjer for koronarinterventioner fra 2014. FAME-sporet afslørede, at rutinemæssig brug af FFR-måling reducerede omkostningerne ved koronarinterventioner over to år. Årsagerne er mindre mængde af implanterede stenter og reduceret antal procedurer ved stentrestenose som et direkte resultat af den lavere forekomst af initial stentimplantation. FAME-2 forsøg har vist lavere forekomst af akut revaskularisering hos patienter med FFR mindre end 0,8 behandlet med koronar intervention sammenlignet med dem, der blev behandlet konservativt. Denne undersøgelse blev foreløbig standset, før den nåede dødelighedens endepunkt af sikkerhedsmæssige årsager.

Kritisk betingelse for korrekt FFR-måling er maksimal vasodilatation. Da vi ikke har en markør for denne tilstand kun baseret på trykmåling, kan vi kun antage, at den blev nået ved adenosinadministration. Der er mange begrænsninger for denne antagelse. Frem for alt skal teknikken til korrekt intravenøs og intrakoronar adenosinadministration følge strenge regler og kan derfor udføres forkert og fører til forkerte resultater i samme tilfælde. Ydermere fører svækket endotelfunktion til lavere respons på adenosinadministration. Denne situation kan føre til et falsk negativt FFR-resultat. Patienterne med CAD har ofte signifikant endothelial dysfunktion, der forårsager lavere respons på vasodilatationsstimuli. Endoteldysfunktion vil blive analyseret af et system ved navn EndoPAT (Itamar Medical, Israel), der måler iskæmi-induceret vasodilatation på fingrene. Hypotesen, der aldrig er blevet testet, er, hvordan polymorfi i gener for enzymer, der spiller en vigtig rolle i korrekt endotelfunktion (HO-1, hemoxygenase-1 og ENOS, endotel NO-syntase) kan påvirke adenosin-induceret vasodilatation og efterfølgende FFR-måling. Disse polymorfismer er ikke sjældne i populationen med CAD (de kan findes hos 40-50% hos sådanne patienter).

En anden mulig begrænsning for FFR-måling er typen af ​​blodgennemstrømning i kranspulsårerne. Ved tilstedeværelse af koronar stenose, plaqueruhed eller skarp vinkel på et lumen kan flowtypen ændres fra laminær til turbulent. Denne type strømning accelereres endda under hyperæmi induceret af adenosinadministration. Det fører til tab af energi og overdriver trykfald bag stenose, der - af denne grund - muligvis ikke er proportional med stenosens sværhedsgrad. Denne situation kan teoretisk forårsage falsk positiv FFR-måling. For at besvare dette spørgsmål vil efterforskerne analysere den endoteliale forskydningsspænding (ESS), der kan skelne mellem laminært og turbulent flow og morfologiske indekser (plakoverflade, plaqueexcentricitet, lumenvolumen og lumenform) ved optisk kohærenstomografi (OCT).

Det nye indeks, der er i stand til at identificere fysiologisk signifikant stenose, er for nylig blevet beskrevet. Det er øjeblikkeligt bølgefrit forhold (iFR). Denne teknik bruger også en trykgradient, men i modsætning til FFR- sammenligner iFR kun tryk (proksimalt og distalt i forhold til stenose) i en specifik fase af diastolen (såkaldt "bølgefri periode"), hvor mikrovaskulær modstand er naturligt lav og stabil. .

Skæringspunktet for iFR er 0,9. Korrelationen mellem FFR og iFR er mellem 80 % og 90 % i alle læsioner. Korrelationen mellem FFR og iFR tæt på deres afskæringspunkt er dog kun 50%-60%. Det er et væsentligt forbehold, fordi at estimere hæmodynamisk betydning af borderline læsioner er hovedindikationen for disse teknikker. Uoverensstemmelser mellem FFR og iFR kan være meget forvirrende og afskrækkende for hæmodynamisk vurdering af læsionen.

I dag er FFR den eneste invasive metode til stenose hæmodynamisk vurdering, der understøttes i retningslinjerne. IFR er dog hurtigere, nemmere og billigere, og af disse grunde kan den bruges til flere læsioner hos flere patienter, hvilket kan forbedre situationen med dårlig penetration af hæmodynamisk vejledning til koronar intervention i daglig praksis. Desuden indebærer et stigende antal beviser, at iFR-konceptet kan være tættere på den virkelige situation i kranspulsårer (undgå ikke-fysiologisk vasodilatation). Det har vist sig, at FFR selv har en variabilitetsfaktor på 10 %. Det betyder, at omkring skæringspunkterne kan FFR være lige så forkert som iFR, måske endnu mere. Desuden har den seneste undersøgelse vist, at iFR giver bedre trykafledt diagnostisk overensstemmelse med CFR (koronar flowreserve) end FFR. Efterforskerne har i tæt samarbejde med University of Iowa udviklet ny teknik, der forbedrer kvaliteten af ​​flowmåling. Det blev testet med succes i et dyreforsøg. Det er en ny måde til intravaskulær Doppler-signalbehandling, hvilket resulterer i mere pålidelig hastighedskurveindsamling. Denne softwareforbedring muliggør øjeblikkelig overvågning af mikrovaskulær modstand i realtid under enhver fase af hjertecyklus. Detektion af under øjeblikkelig bølgefri periode kan tjene som verifikation af den proprietære iFR-beregning. Systemet kan også forbedre selve iFR-målingen, fordi det kan måle præcist i fase med den laveste mikrovaskulære modstand. Målingen af ​​modstand under bølgefri periode kaldes iMR (øjeblikkelig mikrovaskulær modstand), og den er aldrig blevet målt under tidligere forsøg. Dette indeks kan i høj grad hjælpe med at skelne, hvilken metode (FFR eller iFR) der måler trykgradienten under lavere modstand.

Yderligere mål er at udvikle næste generation af softwaren, der kan detektere den laveste mikrovaskulær modstand udelukkende baseret på trykmåling, uden at det er nødvendigt at bruge Doppler. Det kunne tilbyde meget præcise og enkle metoder til hæmodynamisk vurdering af koronare læsioner. Denne software skal testes og verificeres i et menneskeligt studie, som vil blive udført på General Teaching Hospital (hvor både intrakoronar tryk og flow vil blive målt). Dens kliniske tilgængelighed vil blive testet og verificeret af de internationale samarbejdende centre (hvor kun trykindeks, FFR og iFR vil blive målt). De udenlandske centre vil også undersøge koronar OCT, der vil blive sendt til corelab i University of Iowa, indsamle blodprøver til genetisk analyse, der vil blive udført i Prag og, afhængigt af deres muligheder, også endoteldysfunktion af EndoPAT.

University of Iowa, Iowa, USA vil analysere OCT-målinger og udføre 3D-fartøjsrekonstruktion. Dette universitet har et verdenskendt team for den unikke 3D-rekonstruktion af kranspulsårer baseret på angiografi og optisk kohærenstomografi. Denne institution vil også lave en automatiseret analyse af plakoverflader.

HYPOTESER:

1. Niveauet af mikrovaskulær modstand kan bruges til at skelne, hvilken type måling (FFR eller iFR) der blev udført under det lavere og mere stabile stadium af mikrovaskulær modstand. Denne sammenligning kan muligvis forklare uoverensstemmelser mellem FFR- og iFR-målinger.
2. Baseret på ny software, kun ved brug af trykmålinger, vil det være muligt automatisk at detektere tidsperioden med den laveste mikrovaskulære modstand. Dette kunne forbedre nøjagtigheden af ​​både FFR- og iFR-målinger.
3. Plaquesprængninger, erosioner, uregelmæssigheder i plaquegeometrien og plak placeret tæt på bifurkationer forårsager turbulens i blodgennemstrømningen. Dette accelererede trykfald kan føre til en falsk positiv FFR.
4. Utilstrækkelig vasodilatation forårsaget af endothelial dysfunktion kan føre til falsk negativ FFR.
5. Endothelial dysfunktion kan hyppigere findes hos patienter med risikotypen polymorfi i gener, der spiller en vigtig rolle i karvasodilatation (ENOS, HO-1)

MÅL OG FORVENTET PÅVIRKNING PÅ KLINISK PRAKSIS

1. At bruge ny software (udviklet på forfatterens arbejdsplads i samarbejde med University of Iowa) til at bestemme, hvilken af ​​to metoder til funktionel vurdering af koronar stenose (FFR og iFR) der udfører deres målinger under et lavere niveau af mikrovaskulær modstand. Denne software kan måle mikrovaskulær modstand i realtid.
2. At udvikle en ny version af software til påvisning af mikrovaskulært modstandsniveau, kun baseret på intrakoronare tryk uden flowanalyse. Dette kunne væsentligt forbedre nøjagtigheden af ​​begge trykbaserede målinger og potentielt øge korrelationen mellem trykbaserede målinger og flowbaseret CFR.
3. At studere den potentielle indflydelse af endoteldysfunktion og plakmorfologi på uoverensstemmelser mellem FFR og iFR under funktionelle vurderinger af koronar stenose.
4. At studere indflydelsen af ​​genpolymorfismer på endoteldysfunktion

METODER Studiedesign Patienter med stabil angina pectoris med egnet til koronar angiografi vil være egnede til undersøgelsen. Vi planlægger at inkludere 250 patienter i undersøgelsen (50 fra General University Hospital i Prag og 200 fra samarbejdende centre).

Funktionsundersøgelser af kranspulsårer. Koronar angiografi vil blive udført som en første procedure til påvisning af sværhedsgrad og omfang af koronar aterosklerose. Stenose mellem 40-80% (baseret på CAG) vil være velegnet til morfologiske og funktionelle undersøgelser. Kombinationstråd (Volcano Corp., USA) til tryk- og flowmåling vil blive introduceret bag læsionen, og basalindeks vil blive målt under basalflowtilstand: basalflowhastighed, trykgradient (Pd/Pa), iFR, Pd/Pa under laveste mikrovaskulær resistens bevist ved Doppler-analyse, iMR. Adenosin vil blive administreret enten intrakoronar som en bolus (240 ug) eller i kontinuerlig infusion (140 μg/kg/min) baseret på lokal praksis. De hyperæmiske indekser vil blive målt: maksimal flowhastighed, CFR, FFR, HSR (hyperæmisk stenoseresistens. Samarbejdende centre vil kun udføre trykmålinger (FFR, iFR, Pd/Pa), og de vil sende rådata til yderligere analyse (off-line beregning af iFR ved hjælp af den nye software) på General Teaching Hospital i Prag.

Morfologiske undersøgelser af koronararterier Morfologisk vurdering af læsionerne vil blive udført af OCT (St. Jude Medical, Inc.). Kateteret vil blive placeret bag stenose. Tilbagetrækning vil ske under skylning af kontrastfarve. OCT-måling vil hjælpe med at vælge optimal behandlingsstrategi ved korrekt måling af lumenstørrelse i en læsion og i referencesegmenterne. PCI vil blive udført i henhold til lokal praksis. OCT kan bruges efter proceduren til kontrol af resultater, men denne anden undersøgelse er ikke en del af undersøgelsen.

Flere detaljerede analyser vil blive udført fra 3D karrekonstruktion i University of Iowa, som er velkendt center for 3D koronar rekonstruktion. Videnskabeligt hold fra dette universitet har modtaget to amerikanske patenter til 3D-koronar rekonstruktion.

Metoden til 3D-rekonstruktion af kranspulsårer De to-plans angiogrammer tages umiddelbart før tilbagetrækningsstarten og dækker mindst én hjertecyklus hver. De vil blive brugt til at udtrække kateterbanen automatisk langs den forventede tilbagetrækningsbane ved hjælp af en dynamisk programmeringstilgang. Ud fra den kendte billedgeometri genereres en nøjagtig 3D-model af kateterbanen inden for det respektive karsegment for den ende-diastoliske hjertefase. Til OCT-optagelse sikrer motoriseret tilbagetrækning en konstant tilbagetrækningshastighed, hvilket gør det muligt at vurdere hver OCT-billedramme en specifik placering på 3-D-kateterbanemodellen. De relative og absolutte orienteringer af OCT-rammerne vil blive bestemt ved hjælp af tidligere rapporteret system til at etablere den absolutte orientering i 3-D på IVUS (intravaskulær ultralyd) billeder. Visualisering vil være baseret på automatiseret kodning af de afledte konturdata i VRML (Virtual Reality Modeling Language). Kvantitative data kan udledes fra konturdataene, såsom luminale dimensioner og plaque-hættens tykkelse, idet karrets krumning faktisk tages i betragtning i modsætning til konventionelle OCT-rekonstruktionssystemer. Mellemrummet mellem tilstødende konturer interpoleres for at danne et volumenelement. På steder af plaquehætten giver integration over et helt karsegment eller en hvilken som helst del deraf det totale plaquehættevolumen omsluttet af de indre og ydre hætteoverflader. Kvantificeringsværdierne kan inkluderes i VRML-modellen efter farve pr. vertex-kodning, hvilket muliggør en nem og hurtig visuel vurdering af læsionen eller resultaterne af interventionen fra lægen.

Endotelial forskydningsspændingsanalyse. En steady flow computational fluid dynamics (CFD) analyse vil blive udført i de rekonstruerede arterielle segmenter for at analysere for de lokale væskedynamiske karakteristika langs karsegmentet.

Undersøgelse af endotel dysfunktion. Endoteldysfunktion vil blive målt af et system ved navn EndoPAT (Itamar Medical, Israel). EndoPAT bruger perifert arterietonesignal (PAT) til non-invasiv måling af arterielle toneændringer i perifere arterielle senge17.

Genetisk analyse af polymorfismer i genet for HO-1 og ENOS patientens DNA vil blive isoleret fra perifere blodleukocytter ved brug af standardteknikker.

Statistisk analyse Data vil blive lagret prospektivt i en database og vil blive behandlet ved hjælp af softwaren JMP®10.0.0, Copyright © 2012 SAS (Statistisk analysesoftware) Institute Inc. (http://www.jmp.com) i samarbejde med en professionel statistiker.