FFR versus iFR bij beoordeling van de significantie van hemodynamische laesies (FiGARO)

ACHTERGROND EN RATIONALE VOOR DE STUDIE Coronaire hartziekte (CAD) is de meest voorkomende doodsoorzaak en invaliditeit in ontwikkelde landen. De belangrijkste diagnostische methode voor detectie van CAD is een coronaire angiografie (CAG. De correlatie tussen CAG en bewezen hemodynamische significantie bij borderline stenose (40-70% van lumenvernauwing) is echter slechts ongeveer 50%. De belangrijkste methode voor het detecteren van stroombeperkende laesies is fractionele stroomreserve (FFR). FFR wordt berekend als distale druk (Pd) gedeeld door proximale druk (Pa). De afkapwaarde voor hemodynamische significantie is 0,8 en minder. Het gebruik van FFR voor laesiebeoordeling heeft een aanbevelingsniveau van I A in Europese richtlijnen voor coronaire interventies vanaf 2014. Het FAME-onderzoek onthulde dat routinematig gebruik van FFR-metingen de kosten van coronaire interventies gedurende twee jaar verlaagde. De redenen zijn een kleiner aantal geïmplanteerde stents en een verminderd aantal procedures voor stentrestenose als een direct gevolg van de lagere incidentie van initiële stentimplantatie. De FAME-2-studie heeft een lagere incidentie van dringende revascularisatie aangetoond bij patiënten met een FFR van minder dan 0,8 die werden behandeld door coronaire interventie in vergelijking met degenen die conservatief werden behandeld. Deze studie werd om veiligheidsredenen voorlopig stopgezet voordat het eindpunt mortaliteit werd bereikt.

Kritieke voorwaarde voor een juiste FFR-meting is maximale vasodilatatie. Aangezien we geen merker voor deze aandoening hebben op basis van alleen drukmeting, kunnen we alleen aannemen dat deze werd bereikt door toediening van adenosine. Er zijn veel beperkingen voor deze veronderstelling. In de eerste plaats moet de techniek voor een juiste intraveneuze en intracoronaire toediening van adenosine strikte regels volgen en kan daarom verkeerd worden uitgevoerd en leidt in dezelfde gevallen tot een verkeerd resultaat. Bovendien leidt een verminderde endotheliale functie tot een lagere respons op toediening van adenosine. Deze situatie kan leiden tot een vals negatief FFR-resultaat. De patiënten met CAD hebben vaak significante endotheliale disfunctie die een lagere respons op vasodilatatiestimuli veroorzaakt. Endotheliale disfunctie zal worden geanalyseerd door een systeem genaamd EndoPAT (Itamar Medical, Israël) dat ischemie-geïnduceerde vasodilatatie op vingers meet. De hypothese die nog nooit is getest, is hoe polymorfisme in genen voor enzymen die een belangrijke rol spelen bij een goede endotheliale functie (HO-1, hemoxygenase-1 en ENOS, endotheliale NO-synthase) adenosine-geïnduceerde vasodilatatie en vervolgens FFR-meting kan beïnvloeden. Deze polymorfismen komen niet zelden voor bij mensen met CAD (ze kunnen worden gevonden bij 40-50% van dergelijke patiënten).

Een andere mogelijke beperking voor FFR-metingen is het type bloedstroom in kransslagaders. In aanwezigheid van coronaire stenose, plaqueruwheid of scherpe hoek van een lumen kan het type stroming worden veranderd van laminair naar turbulent. Dit type stroom wordt zelfs versneld tijdens hyperemie veroorzaakt door toediening van adenosine. Het leidt tot energieverlies en overdrijft de drukval achter stenose die - om deze reden - mogelijk niet in verhouding staat tot de ernst van de stenose. Deze situatie kan in theorie fout-positieve FFR-metingen veroorzaken. Om deze vraag te beantwoorden zullen de onderzoekers de endotheliale schuifspanning (ESS) analyseren die laminaire en turbulente stroming en morfologische indices (plaque-oppervlak, plaque-excentriciteit, lumenvolume en lumenvorm) kan onderscheiden door middel van optische coherentietomografie (OCT).

De nieuwe index die fysiologisch significante stenose kan identificeren, is onlangs beschreven. Het is een onmiddellijke golfvrije verhouding (iFR). Deze techniek maakt ook gebruik van een drukgradiënt, maar - in tegenstelling tot FFR - iFR vergelijkt drukken (proximaal en distaal van stenose) alleen in een specifieke fase van diastole (de zogenaamde "golfvrije periode"), waar de microvasculaire weerstand van nature laag en stabiel is .

Het afkappunt voor iFR is 0,9. De correlatie tussen FFR en iFR ligt tussen 80% en 90% bij alle laesies. De correlatie tussen FFR en iFR dichtbij hun afkappunt is echter slechts 50%-60%. Het is een substantieel voorbehoud, omdat het schatten van de hemodynamische betekenis van borderline-laesies de belangrijkste indicatie is voor deze technieken. Verschillen tussen FFR en iFR kunnen erg verwarrend en ontmoedigend zijn voor de hemodynamische beoordeling van laesies.

Tegenwoordig is FFR de enige invasieve methode voor hemodynamische beoordeling van stenose die wordt ondersteund door de richtlijnen. De iFR is echter sneller, gemakkelijker en goedkoper en kan om deze redenen worden gebruikt voor meer laesies bij meer patiënten, wat de situatie van slechte penetratie van hemodynamische begeleiding voor coronaire interventie in de dagelijkse praktijk kan verbeteren. Bovendien impliceert een toenemend aantal bewijzen dat het iFR-concept dichter bij de werkelijke situatie in kransslagaders kan komen (niet-fysiologische vasodilatatie vermijdend). Het is aangetoond dat FFR zelf een variabiliteitsfactor van 10% heeft. Dit betekent dat rond de afkappunten de FFR net zo verkeerd kan zijn als de iFR, misschien zelfs meer. Bovendien heeft de laatste studie aangetoond dat iFR een betere drukafgeleide diagnostische overeenkomst biedt met CFR (coronaire stroomreserve) dan FFR. De onderzoekers hebben in nauwe samenwerking met de Universiteit van Iowa een nieuwe techniek ontwikkeld die de kwaliteit van de stroommeting verbetert. Het werd met succes getest in een dierproef. Het is een nieuwe manier van intravasculaire Doppler-signaalverwerking, wat resulteert in een betrouwbaardere acquisitie van de snelheidscurve-envelop. Deze softwareverbetering maakt directe monitoring van real-time microvasculaire weerstand mogelijk tijdens elke fase van de hartcyclus. Detectie van een momentane golfvrije periode kan dienen als verificatie van de eigen iFR-berekening. Het systeem kan ook zelf de iFR-meting verbeteren, omdat het precies in-fase kan meten met de laagste microvasculaire weerstand. De meting van weerstand tijdens golfvrije periode wordt iMR (instantane microvascular resistance) genoemd en is nog nooit gemeten tijdens eerdere onderzoeken. Deze index kan enorm helpen om te onderscheiden welke methode (FFR of iFR) de drukgradiënt meet tijdens lagere weerstand.

Een ander doel is om de volgende generatie software te ontwikkelen die de laagste microvasculaire weerstand kan detecteren op basis van alleen drukmeting, zonder dat Doppler nodig is. Het zou zeer nauwkeurige en eenvoudige methoden kunnen bieden voor hemodynamische beoordeling van coronaire laesies. Deze software moet worden getest en geverifieerd in een humane studie, die zal worden uitgevoerd in het algemeen academisch ziekenhuis (waar zowel de intracoronaire druk als de flow zullen worden gemeten). De klinische beschikbaarheid zal worden getest en geverifieerd door de internationaal samenwerkende centra (waar alleen drukindices, FFR en iFR zullen worden gemeten). De buitenlandse centra zullen ook coronaire OCT onderzoeken die naar het corelab in The University of Iowa zullen worden gestuurd, bloedmonsters verzamelen voor genetische analyse die in Praag zal worden gedaan en, afhankelijk van hun mogelijkheden, ook endotheliale disfunctie door EndoPAT.

De Universiteit van Iowa, Iowa, VS zal OCT-metingen analyseren en 3D-reconstructie van vaten uitvoeren. Deze universiteit heeft een wereldwijd bekend team voor de unieke 3D-reconstructie van kransslagaders op basis van angiografie en optische coherentietomografie. Deze instelling zal ook een geautomatiseerde analyse van plaque-oppervlakken uitvoeren.

HYPOTHESEN:

1. Het niveau van microvasculaire weerstand kan worden gebruikt om te onderscheiden welk type meting (FFR of iFR) is gedaan tijdens het lagere en stabielere stadium van microvasculaire weerstand. Deze vergelijking kan mogelijk discrepanties tussen FFR- en iFR-metingen verklaren.
2. Op basis van nieuwe software, waarbij alleen drukmetingen worden gebruikt, zal het mogelijk zijn om automatisch de tijdsperiode met de laagste microvasculaire weerstand te detecteren. Dit zou de nauwkeurigheid van zowel FFR- als iFR-metingen kunnen verbeteren.
3. Plaquerupturen, erosies, onregelmatigheden in de plaquegeometrie en plaque in de buurt van vertakkingen veroorzaken turbulentie in de bloedstroom. Deze versnelde drukval kan leiden tot een fout-positieve FFR.
4. Onvoldoende vasodilatatie veroorzaakt door endotheliale disfunctie kan leiden tot vals-negatieve FFR.
5. Endotheeldisfunctie kan vaker worden gevonden bij patiënten met het risicotype polymorfisme in genen die een belangrijke rol spelen bij vaatverwijding (ENOS, HO-1)

DOELSTELLINGEN EN VERWACHTE IMPACT OP DE KLINISCHE PRAKTIJK

1. Nieuwe software gebruiken (ontwikkeld op de werkplek van de auteur in samenwerking met de Universiteit van Iowa) om te bepalen welke van de twee methoden voor de functionele beoordeling van coronaire stenose (FFR en iFR) hun metingen uitvoeren tijdens een lager niveau van microvasculaire weerstand. Deze software kan de microvasculaire weerstand in realtime meten.
2. Een nieuwe softwareversie ontwikkelen voor de detectie van het microvasculaire weerstandsniveau, uitsluitend gebaseerd op intracoronaire drukken zonder flowanalyse. Dit zou de nauwkeurigheid van beide op druk gebaseerde metingen aanzienlijk kunnen verbeteren en mogelijk de correlatie tussen op druk gebaseerde metingen en op stroom gebaseerde CFR vergroten.
3. Het bestuderen van de mogelijke invloed van endotheliale disfunctie en plaquemorfologie op discrepanties tussen FFR en iFR tijdens functionele beoordelingen van coronaire stenose.
4. De invloed van genpolymorfismen op endotheliale disfunctie bestuderen

METHODEN Onderzoeksopzet Patiënten met stabiele angina pectoris die geschikt zijn voor coronaire angiografie zullen geschikt zijn voor het onderzoek. We zijn van plan om 250 patiënten in de studie op te nemen (50 van het Algemeen Universitair Ziekenhuis in Praag en 200 van samenwerkende centra).

Functionele onderzoeken van kransslagaders. Coronaire angiografie zal worden uitgevoerd als een eerste procedure voor het opsporen van de ernst en omvang van coronaire atherosclerose. Stenose tussen 40-80% (gebaseerd op CAG) is geschikt voor morfologisch en functioneel onderzoek. Combodraad (Volcano Corp., VS) voor druk- en flowmeting wordt achter de laesie geïntroduceerd en basale indices worden gemeten tijdens basale flow: basale flowsnelheid, drukgradiënt (Pd/Pa), iFR, Pd/Pa tijdens laagste microvasculaire weerstand bewezen door Doppler-analyse, iMR. Adenosine zal ofwel intracoronair worden toegediend als een bolus (240 µg) of in een continu infuus (140 µg/kg/min) op basis van de lokale praktijk. De hyperemische indices worden gemeten: maximale stroomsnelheid, CFR, FFR, HSR (hyperemische stenoseweerstand). Samenwerkende centra zullen alleen drukmetingen uitvoeren (FFR, iFR, Pd/Pa) en ze zullen ruwe gegevens opsturen voor verdere analyse (offline berekening van iFR met behulp van de nieuwe software) in het General Teaching Hospital in Praag.

Morfologische onderzoeken van kransslagaders Morfologische beoordeling van de laesies zal worden gedaan door OCT (St. Jude Medical, Inc.). De katheter wordt achter de stenose geplaatst. Pullback zal worden gedaan tijdens het doorspoelen van contrastvloeistof. OCT-metingen helpen bij het kiezen van de optimale behandelingsstrategie door de juiste meting van de lumengrootte in een laesie en in de referentiesegmenten. PCI zal worden uitgevoerd volgens de lokale praktijk. OCT kan worden gebruikt na de procedure voor het controleren van resultaten, maar dit tweede onderzoek maakt geen deel uit van het onderzoek.

Meer detailanalyse zal worden gedaan van 3D-vatreconstructie aan de Universiteit van Iowa, een bekend centrum voor 3D-coronaire reconstructie. Wetenschappelijk team van deze universiteit heeft twee Amerikaanse patenten ontvangen voor 3D coronaire reconstructie.

De methodologie van 3D-reconstructie van kransslagaders De angiogrammen met twee vlakken worden onmiddellijk voorafgaand aan de pullback-start genomen en bestrijken elk ten minste één hartcyclus. Ze zullen worden gebruikt om het katheterpad automatisch te extraheren langs het verwachte terugtrektraject door middel van een dynamische programmeerbenadering. Uit de bekende afbeeldingsgeometrie wordt een nauwkeurig 3D-model van het katheterpad binnen het respectieve bloedvatsegment gegenereerd voor de einddiastolische hartfase. Voor OCT-acquisitie zorgt gemotoriseerde pullback voor een constante pullback-snelheid, waardoor elk OCT-beeldframe op een specifieke locatie op het 3D-katheterbaanmodel kan worden beoordeeld. De relatieve en absolute oriëntaties van de OCT-frames zullen worden bepaald met behulp van een eerder gerapporteerd systeem voor het vaststellen van de absolute oriëntatie in 3D op IVUS-beelden (intravasculaire echografie). Visualisatie zal gebaseerd zijn op geautomatiseerde codering van de afgeleide contourgegevens in VRML (Virtual Reality Modelling Language). Kwantitatieve gegevens kunnen worden afgeleid uit de contourgegevens, zoals luminale afmetingen en plaque-cap-dikte, rekening houdend met de vaatkromming in tegenstelling tot conventionele OCT-reconstructiesystemen. De ruimte tussen aangrenzende contouren wordt geïnterpoleerd om een ​​volume-element te vormen. Op locaties van de plaquedop levert integratie over een geheel bloedvatsegment of een deel daarvan het totale volume van de plaquedop op dat wordt ingesloten door de binnenste en buitenste dopoppervlakken. De kwantificeringswaarden kunnen in het VRML-model worden opgenomen door middel van kleur-per-vertex-codering, waardoor een gemakkelijke en snelle visuele beoordeling van de laesie of de resultaten van de ingreep door de arts mogelijk wordt.

Endotheliale schuifspanningsanalyse. Een constante stroom computational fluid dynamics (CFD)-analyse zal worden uitgevoerd in de gereconstrueerde arteriële segmenten om te analyseren op de lokale vloeistofdynamische kenmerken langs het bloedvatsegment.

Onderzoek van endotheliale disfunctie. Endotheliale disfunctie zal worden gemeten door een systeem genaamd EndoPAT (Itamar Medical, Israël). EndoPAT gebruikt het perifere arteriële toonsignaal (PAT) voor het niet-invasief meten van arteriële tonusveranderingen in perifere arteriële bedden17.

Genetische analyse van polymorfismen in genen voor HO-1 en ENOS Het DNA van de patiënt zal worden geïsoleerd uit perifere bloedleukocyten met behulp van standaardtechnieken.

Statistische analyse Gegevens worden prospectief opgeslagen in een database en verwerkt met behulp van de software JMP®10.0.0, Copyright © 2012 SAS (Statistische analysesoftware) Institute Inc. (http://www.jmp.com) in samenwerking met een professionele statisticus.