FFR versus iFR i vurdering av hemodynamisk lesjons betydning (FiGARO)

BAKGRUNN OG BEGRUNDELSE FOR STUDIEN Koronararteriesykdom (CAD) er den hyppigste årsaken til død og funksjonshemming i utviklede land. Den viktigste diagnostiske metoden for påvisning av CAD er en koronar angiografi (CAG. Korrelasjonen mellom CAG og påvist hemodynamisk betydning ved borderline stenose (40-70 % av lumeninnsnevring) er imidlertid bare ca. 50 %. Hovedmetoden for påvisning av strømningsbegrensende lesjoner er fraksjonert strømningsreserve (FFR). FFR beregnes som distalt trykk (Pd) delt på proksimalt trykk (Pa). Cut-off for hemodynamisk signifikans er 0,8 og mindre. Bruk av FFR for lesjonsvurdering har et anbefalingsnivå på I A i europeiske retningslinjer for koronar intervensjoner fra 2014. FAME-sporet avslørte at rutinemessig bruk av FFR-måling reduserte kostnadene ved koronar intervensjoner over to år. Årsakene er mindre mengde implanterte stenter og redusert antall prosedyrer for stentrestenose som et direkte resultat av lavere forekomst av initial stentimplantasjon. FAME-2 studie har vist lavere forekomst av akutt revaskularisering hos pasienter med FFR mindre enn 0,8 behandlet med koronar intervensjon sammenlignet med de som ble behandlet konservativt. Denne studien ble foreløpig stoppet før den nådde endepunktet for dødelighet av sikkerhetsgrunner.

Kritisk betingelse for riktig FFR-måling er maksimal vasodilatasjon. Siden vi ikke har markør for denne tilstanden kun basert på trykkmåling, kan vi bare anta at den ble nådd ved adenosinadministrasjon. Det er mange begrensninger for denne antagelsen. Fremst må teknikk for riktig intravenøs og intrakoronar adenosin administrasjon følge strenge regler og kan derfor gjøres feil og fører til feil resultat i samme tilfeller. Videre fører svekket endotelfunksjon til lavere respons på adenosinadministrasjon. Denne situasjonen kan føre til falskt negativt FFR-resultat. Pasienter med CAD har ofte signifikant endotelial dysfunksjon som forårsaker lavere respons på vasodilatasjonsstimuli. Endotelial dysfunksjon vil bli analysert av et system kalt EndoPAT (Itamar Medical, Israel) som måler iskemi-indusert vasodilatasjon på fingrene. Hypotesen som aldri har blitt testet er hvordan polymorfisme i gener for enzymer som spiller en viktig rolle i riktig endotelfunksjon (HO-1, hemoksygenase-1 og ENOS, endotel NO-syntase) kan påvirke adenosin-indusert vasodilatasjon og påfølgende FFR-måling. Disse polymorfismene er ikke sjeldne i befolkningen med CAD (de kan finnes hos 40-50 % hos slike pasienter).

En annen mulig begrensning for FFR-måling er type blodstrøm i koronararteriene. I nærvær av koronar stenose, plakkruhet eller skarp vinkel på et lumen kan strømningstypen endres fra laminær til turbulent. Denne typen strømning blir til og med akselerert under hyperemi indusert av adenosinadministrasjon. Det fører til tap av energi og overdriver trykkfall bak stenose som – av denne grunn – kanskje ikke er proporsjonal med alvorlighetsgraden av stenose. Denne situasjonen kan teoretisk forårsake falsk positiv FFR-måling. For å svare på dette spørsmålet vil etterforskerne analysere den endoteliale skjærspenningen (ESS) som kan skille laminær og turbulent strømning og morfologiske indekser (plakkoverflate, plakkeksentrisitet, lumenvolum og lumenform) ved optisk koherenstomografi (OCT).

Den nye indeksen som kan identifisere fysiologisk signifikant stenose er nylig beskrevet. Det er øyeblikkelig bølgefritt forhold (iFR). Denne teknikken bruker også en trykkgradient, men - i motsetning til FFR - sammenligner iFR trykk (proksimalt og distalt til stenose) kun i en spesifikk fase av diastole (såkalt "bølgefri periode"), der mikrovaskulær motstand er naturlig lav og stabil. .

Skjæringspunktet for iFR er 0,9. Korrelasjonen mellom FFR og iFR er mellom 80 % og 90 % i alle lesjoner. Korrelasjonen mellom FFR og iFR nær deres grensepunkt er imidlertid bare 50–60 %. Det er et betydelig forbehold, fordi å estimere hemodynamisk betydning av borderline lesjoner er hovedindikasjonen for disse teknikkene. Uoverensstemmelser mellom FFR og iFR kan være svært forvirrende og nedslående for hemodynamisk vurdering av lesjonen.

I dag er FFR den eneste invasive metoden for stenose hemodynamisk vurdering som støttes i retningslinjene. Imidlertid er iFR raskere, enklere og billigere, og av disse grunnene kan den brukes til flere lesjoner hos flere pasienter, noe som kan forbedre situasjonen med dårlig penetrasjon av hemodynamisk veiledning for koronar intervensjon i daglig praksis. Dessuten antyder et økende antall bevis at iFR-konseptet kan være nærmere den virkelige situasjonen i koronararteriene (unngå ikke-fysiologisk vasodilatasjon). Det er vist at FFR i seg selv har en variasjonsfaktor på 10 %. Dette betyr at rundt grensepunktene kan FFR være like feil som iFR, kanskje enda mer. Dessuten har den siste studien vist at iFR gir bedre trykkavledet diagnostisk samsvar med CFR (koronarstrømningsreserve) enn FFR. Etterforskerne har utviklet, i nært samarbeid med University of Iowa, ny teknikk som forbedrer kvaliteten på strømningsmåling. Den ble testet med suksess i en dyreforsøk. Det er en ny måte for intravaskulær Doppler-signalbehandling som resulterer i mer pålitelig hastighetskurve-konvoluttinnsamling. Denne programvareforbedringen tillater øyeblikkelig overvåking av mikrovaskulær motstand i sanntid under enhver fase av hjertesyklusen. Deteksjon av under øyeblikkelig bølgefri periode kan tjene som verifisering av den proprietære iFR-beregningen. Systemet kan også forbedre iFR-målingen i seg selv, fordi det kan måle nøyaktig i fase med den laveste mikrovaskulære motstanden. Målingen av motstand under bølgefri periode kalles iMR (øyeblikkelig mikrovaskulær motstand) og den har aldri blitt målt under tidligere forsøk. Denne indeksen kan i stor grad bidra til å skille hvilken metode (FFR eller iFR) som måler trykkgradienten under lavere motstand.

Ytterligere mål er å utvikle neste generasjon av programvaren som kan oppdage laveste mikrovaskulær motstand kun basert på trykkmåling, uten at det er nødvendig å bruke Doppler. Det kan tilby svært presise og enkle metoder for hemodynamisk vurdering av koronare lesjoner. Denne programvaren må testes og verifiseres i en menneskelig studie, som vil bli utført i General Teaching Hospital (hvor både intrakoronar trykk og flow vil bli målt). Dens kliniske tilgjengelighet vil bli testet og verifisert av de internasjonale samarbeidende sentrene (hvor kun trykkindekser, FFR og iFR vil bli målt). De utenlandske sentrene vil også undersøke koronar OCT som vil bli sendt til corelab i University of Iowa, samle inn blodprøver for genetisk analyse som vil bli gjort i Praha og, avhengig av deres muligheter, også endoteldysfunksjon av EndoPAT.

University of Iowa, Iowa, USA vil analysere OCT-målinger og utføre 3D-rekonstruksjon av fartøy. Dette universitetet har et verdenskjent team for den unike 3D-rekonstruksjonen av koronararterier basert på angiografi og optisk koherenstomografi. Denne institusjonen vil også gjøre en automatisert analyse av plakkoverflater.

HYPOTESER:

1. Nivået av mikrovaskulær motstand kan brukes til å skille hvilken type måling (FFR eller iFR) som ble utført under det lavere og mer stabile stadiet av mikrovaskulær motstand. Denne sammenligningen kan muligens forklare avvik mellom FFR- og iFR-målinger.
2. Basert på ny programvare, kun ved bruk av trykkmålinger, vil det være mulig å automatisk oppdage tidsperioden med lavest mikrovaskulær motstand. Dette kan forbedre nøyaktigheten av både FFR- og iFR-målinger.
3. Plakkbrudd, erosjoner, uregelmessigheter i plakkgeometrien og plakk lokalisert nær bifurkasjoner forårsaker turbulens i blodstrømmen. Dette akselererte trykkfallet kan føre til en falsk positiv FFR.
4. Utilstrekkelig vasodilatasjon forårsaket av endotelial dysfunksjon kan føre til falsk negativ FFR.
5. Endotelial dysfunksjon kan oftere oppdages hos pasienter med risikotypen polymorfisme i gener som spiller en viktig rolle i karvasodilatasjon (ENOS, HO-1)

MÅL OG FORVENTET PÅVIRKNING PÅ KLINISK PRAKSIS

1. Å bruke ny programvare (utviklet på forfatterens arbeidsplass i samarbeid med University of Iowa) for å bestemme hvilken av to metoder for funksjonell vurdering av koronar stenose (FFR og iFR) som utfører målingene sine under et lavere nivå av mikrovaskulær motstand. Denne programvaren kan måle mikrovaskulær motstand i sanntid.
2. Å utvikle en ny versjon av programvare for påvisning av mikrovaskulært motstandsnivå, kun basert på intrakoronar trykk uten strømningsanalyse. Dette kan forbedre nøyaktigheten av begge trykkbaserte målingene betydelig, og potensielt øke korrelasjonen mellom trykkbaserte målinger og strømningsbasert CFR.
3. For å studere den potensielle påvirkningen av endoteldysfunksjon og plakkmorfologi på avvik mellom FFR og iFR under funksjonelle vurderinger av koronar stenose.
4. For å studere påvirkningen av genpolymorfismer på endotelial dysfunksjon

METODER Studiedesign Pasienter med stabil angina pectoris med egnet for koronar angiografi vil være egnet for studien. Vi planlegger å inkludere 250 pasienter i studien (50 fra General University Hospital i Praha og 200 fra samarbeidende sentre).

Funksjonsundersøkelser av koronararterier. Koronar angiografi vil bli utført som en første prosedyre for påvisning av alvorlighetsgrad og omfang av koronar aterosklerose. Stenose mellom 40-80 % (basert på CAG) vil være egnet for morfologiske og funksjonelle undersøkelser. Kombitråd (Volcano Corp., USA) for trykk- og strømningsmåling vil bli introdusert bak lesjonen og basalindekser vil bli målt under basalstrømningstilstand: basalstrømningshastighet, trykkgradient (Pd/Pa), iFR, Pd/Pa under laveste mikrovaskulær motstand bevist ved Doppler-analyse, iMR. Adenosin vil bli administrert enten intrakoronar som en bolus (240 ug) eller i kontinuerlig infusjon (140 μg/kg/min) basert på lokal praksis. De hyperemiske indeksene vil bli målt: maksimal strømningshastighet, CFR, FFR, HSR (hyperemisk stenosemotstand. Samarbeidende sentre vil kun utføre trykkmålinger (FFR, iFR, Pd/Pa), og de vil sende rådata for videre analyse (off-line beregning av iFR ved bruk av den nye programvaren) i General Teaching Hospital i Praha.

Morfologiske undersøkelser av koronararterier Morfologisk vurdering av lesjonene vil bli gjort av OCT (St. Jude Medical, Inc.). Kateteret vil bli plassert bak stenose. Tilbaketrekking vil bli gjort under spyling av kontrastfarge. OCT-måling vil bidra til å velge optimal behandlingsstrategi ved riktig måling av lumenstørrelse i en lesjon og i referansesegmentene. PCI vil bli utført i henhold til lokal praksis. OCT kan brukes etter prosedyre for å sjekke resultater, men denne andre undersøkelsen er ikke en del av studien.

Mer detaljert analyse vil bli gjort fra 3D fartøyrekonstruksjon i University of Iowa som er velkjent senter for 3D koronar rekonstruksjon. Vitenskapelig team fra dette universitetet har mottatt to amerikanske patenter for 3D koronar rekonstruksjon.

Metodikken for 3D-rekonstruksjon av koronararterier. To-plans angiogrammene vil bli tatt umiddelbart før tilbaketrekningsstart og dekker minst én hjertesyklus hver. De vil bli brukt til å trekke ut kateterbanen automatisk langs den forventede tilbaketrekningsbanen ved hjelp av en dynamisk programmeringstilnærming. Fra den kjente bildegeometrien genereres en nøyaktig 3D-modell av kateterbanen innenfor det respektive karsegmentet for den endediastoliske hjertefasen. For OCT-innsamling sikrer motorisert tilbaketrekking en konstant tilbaketrekkingshastighet, og gjør det dermed mulig å vurdere hver OCT-bilderamme et bestemt sted på 3D-kateterbanemodellen. De relative og absolutte orienteringene til OCT-rammene vil bli bestemt ved å bruke tidligere rapportert system for å etablere den absolutte orienteringen i 3D på IVUS (intravaskulær ultralyd) bilder. Visualisering vil være basert på automatisert koding av de avledede konturdataene i VRML (Virtual Reality Modeling Language). Kvantitative data kan utledes fra konturdataene, for eksempel luminale dimensjoner og plaketthettetykkelse, faktisk med tanke på karets krumning i motsetning til konvensjonelle OCT-rekonstruksjonssystemer. Mellomrommet mellom tilstøtende konturer er interpolert for å danne et volumelement. På plasseringer av plaketthetten gir integrering over et helt karsegment eller en hvilken som helst del derav det totale plakkhettevolumet omsluttet av de indre og ytre hetteflatene. Kvantifiseringsverdiene kan inkluderes i VRML-modellen etter farge per toppunkt-koding, og tillater dermed en enkel og rask visuell vurdering av lesjonen eller resultatene av intervensjonen av legen.

Endotelial skjærspenningsanalyse. En CFD-analyse (steady flow computational fluid dynamics) vil bli utført i de rekonstruerte arterielle segmentene for å analysere for de lokale væskedynamiske egenskapene langs karsegmentet.

Undersøkelse av endoteldysfunksjon. Endoteldysfunksjon vil bli målt av et system kalt EndoPAT (Itamar Medical, Israel). EndoPAT bruker perifert arterietonesignal (PAT) for ikke-invasiv måling av arterielle toneendringer i perifere arterielle senger17.

Genetisk analyse av polymorfismer i genet for HO-1 og ENOS Pasientens DNA vil bli isolert fra perifere blodleukocytter ved bruk av standardteknikker.

Statistisk analyse Data vil bli lagret prospektivt i en database og vil bli behandlet ved hjelp av programvaren JMP®10.0.0, Copyright © 2012 SAS (Statistical Analysis Software) Institute Inc. (http://www.jmp.com) i samarbeid med en profesjonell statistiker.