FFR versus iFR hemodynaamisen leesion merkityksen arvioinnissa (FiGARO)

TUTKIMUKSEN TAUSTA JA PERUSTELUT Sepelvaltimotauti (CAD) on yleisin kuolinsyy ja vamma kehittyneissä maissa. Tärkein diagnostinen menetelmä CAD:n havaitsemiseksi on sepelvaltimon angiografia (CAG. Korrelaatio CAG:n ja todistetun hemodynaamisen merkityksen välillä raja-ahtaumassa (40-70 % luumenin kaventumisesta) on kuitenkin vain noin 50 %. Päämenetelmä virtausta rajoittavien leesioiden havaitsemiseksi on FFR (fractional flow reserve). FFR lasketaan distaalipaineella (Pd) jaettuna proksimaalisella paineella (Pa). Hemodynaamisen merkityksen raja on 0,8 tai vähemmän. FFR:n käyttö leesioiden arvioinnissa on I A:n suositustason eurooppalaisissa sepelvaltimoiden interventioiden ohjeissa vuodesta 2014 alkaen. FAME-polku paljasti, että FFR-mittausten rutiinikäyttö alensi sepelvaltimoiden interventioiden kustannuksia kahden vuoden aikana. Syynä on pienempi implantoitujen stenttien määrä ja stentin restenoosiin liittyvien toimenpiteiden vähentyminen, mikä on suoraa seurausta alkuperäisen stentin implantoinnin pienemmistä esiintymistiheydistä. FAME-2-tutkimus on osoittanut, että kiireellistä revaskularisaatiota esiintyy vähemmän potilailla, joiden FFR on alle 0,8 ja joita hoidettiin sepelvaltimon interventiolla, verrattuna konservatiivisesti hoidetuihin potilaisiin. Tämä tutkimus keskeytettiin alustavasti ennen kuolleisuuden päätepisteen saavuttamista turvallisuussyistä.

Kriittinen edellytys oikealle FFR-mittaukselle on maksimaalinen vasodilataatio. Koska meillä ei ole vain paineen mittaukseen perustuvaa markkeria tälle tilalle, voimme vain olettaa, että se saavutettiin adenosiinin antamisella. Tälle olettamukselle on monia rajoituksia. Ennen kaikkea oikean suonensisäisen ja intrakoronaarisen adenosiinin antamisen tekniikan on noudatettava tiukkoja sääntöjä, ja siksi se voidaan tehdä väärin ja johtaa väärään tulokseen samoissa tapauksissa. Lisäksi heikentynyt endoteelin toiminta johtaa alhaisempaan vasteeseen adenosiinin antamiselle. Tämä tilanne voi johtaa väärään negatiiviseen FFR-tulokseen. CAD-potilailla on usein merkittävä endoteelin toimintahäiriö, joka aiheuttaa alhaisemman vasteen vasodilataatioärsykkeille. Endoteelin toimintahäiriö analysoidaan EndoPAT-nimisellä järjestelmällä (Itamar Medical, Israel), joka mittaa iskemian aiheuttamaa vasodilataatiota sormissa. Hypoteesi, jota ei ole koskaan testattu, on se, kuinka polymorfismi geenien entsyymeissä, joilla on tärkeä rooli asianmukaisessa endoteelin toiminnassa (HO-1, hemoksigenaasi-1 ja ENOS, endoteelin NO-syntaasi), voi vaikuttaa adenosiinin aiheuttamaan vasodilataatioon ja sen jälkeen FFR-mittaukseen. Nämä polymorfismit eivät ole harvinaisia ​​CAD-populaatiossa (ne löytyvät 40-50 %:lta tällaisista potilaista).

Toinen mahdollinen FFR-mittauksen rajoitus on sepelvaltimoiden verenvirtauksen tyyppi. Sepelvaltimon ahtauman, plakin karheuden tai ontelon terävän kulman esiintyessä virtaustyyppi voidaan muuttaa laminaarisesta turbulenttiin. Tämän tyyppinen virtaus jopa kiihtyy adenosiinin antamisen aiheuttaman hyperemian aikana. Se johtaa energian menetykseen ja liioittelee ahtauman takana olevan paineen laskua, joka - tästä syystä - ei ehkä ole verrannollinen ahtauman vakavuuteen. Tämä tilanne voi teoriassa aiheuttaa vääriä positiivisia FFR-mittauksia. Vastatakseen tähän kysymykseen tutkijat analysoivat endoteelin leikkausjännitystä (ESS), joka pystyy erottamaan laminaarisen ja turbulentin virtauksen ja morfologiset indeksit (plakin pinta, plakin epäkeskisyys, ontelon tilavuus ja luumenin muoto) optisella koherenssitomografialla (OCT).

Uusi indeksi, joka pystyy tunnistamaan fysiologisesti merkittävän stenoosin, on kuvattu äskettäin. Se on hetkellinen aaltoton suhde (iFR). Tämä tekniikka käyttää myös painegradienttia, mutta - toisin kuin FFR - iFR vertaa paineita (proksimaalisia ja distaalisia ahtaumaan) vain tietyssä diastolin vaiheessa (ns. "aaltovapaa jakso"), jossa mikrovaskulaarinen vastus on luonnollisesti alhainen ja vakaa. .

iFR:n raja-arvo on 0,9. FFR:n ja iFR:n välinen korrelaatio on 80–90 % kaikissa leesioissa. Korrelaatio FFR:n ja iFR:n välillä lähellä niiden raja-arvoa on kuitenkin vain 50–60 %. Se on merkittävä varoitus, koska näiden tekniikoiden pääasiallinen indikaatio on rajalla olevien leesioiden hemodynaamisen merkityksen arvioiminen. FFR:n ja iFR:n väliset erot voivat olla hyvin hämmentäviä ja lannistaa leesion hemodynaamisen arvioinnin kannalta.

Nykyään FFR on ainoa ohjeissa tuettu invasiivinen menetelmä ahtauman hemodynaamiseen arviointiin. iFR on kuitenkin nopeampi, helpompi ja halvempi, ja näistä syistä sitä voidaan käyttää useammille vaurioille useammilla potilailla, mikä voi parantaa sepelvaltimoiden interventioiden hemodynaamisen ohjauksen huonoa tunkeutumista päivittäisessä käytännössä. Lisäksi yhä useammat todisteet viittaavat siihen, että iFR-konsepti voi olla lähempänä todellista tilannetta sepelvaltimoissa (välten ei-fysiologista vasodilataatiota). On osoitettu, että itse FFR:n vaihtelutekijä on 10 %. Tämä tarkoittaa, että rajapisteiden ympärillä FFR voi olla yhtä väärä kuin iFR, ehkä jopa enemmän. Lisäksi uusin tutkimus on osoittanut, että iFR tarjoaa paremman paineperäisen diagnostisen sopimuksen CFR:n (sepelvaltimon virtausreservin) kanssa kuin FFR. Tutkijat ovat kehittäneet tiiviissä yhteistyössä Iowan yliopiston kanssa uutta tekniikkaa, joka parantaa virtausmittauksen laatua. Sitä testattiin onnistuneesti eläinkokeissa. Se on uusi tapa intravaskulaariseen Doppler-signaalin käsittelyyn, mikä johtaa luotettavampaan nopeuskäyrän verhokäyrän hankintaan. Tämä ohjelmistoparannus mahdollistaa reaaliaikaisen mikrovaskulaarisen resistenssin välittömän seurannan sydänsyklin missä tahansa vaiheessa. Välittömän aaltovapaan ajanjakson havaitseminen voi toimia patentoidun iFR-laskelman varmentamisena. Järjestelmä voi myös parantaa itse iFR-mittausta, koska se pystyy mittaamaan tarkasti samassa vaiheessa pienimmällä mikrovaskulaarisella resistanssilla. Resistanssimittaus aaltottoman jakson aikana on nimeltään iMR (instantaneous microvascular vastus), eikä sitä ole koskaan mitattu aikaisemmissa kokeissa. Tämä indeksi voi auttaa suuresti erottamaan, millä menetelmällä (FFR tai iFR) mitataan painegradientti pienemmän vastuksen aikana.

Lisäksi tavoitteena on kehittää seuraavan sukupolven ohjelmisto, joka pystyy havaitsemaan pienimmän mikrovaskulaarisen vastuksen pelkän paineen mittauksen perusteella ilman Doppleria. Se voisi tarjota erittäin tarkkoja ja yksinkertaisia ​​menetelmiä sepelvaltimovaurioiden hemodynaamiseen arviointiin. Tämä ohjelmisto on testattava ja todennettava ihmistutkimuksessa, joka tehdään yleisessä opetussairaalassa (jossa mitataan sekä koronaarista painetta että virtausta). Sen kliininen saatavuus testataan ja varmistetaan kansainvälisten yhteistyökeskusten toimesta (joissa mitataan vain paineindeksit, FFR ja iFR). Ulkomaiset keskukset tutkivat myös Iowan yliopiston corelabiin lähetettävät sepelvaltimoiden OCT:t, keräävät verinäytteitä Prahassa tehtävää geneettistä analyysiä varten sekä mahdollisuuksistaan ​​riippuen endoteelin toimintahäiriötä EndoPATilla.

Iowan yliopisto, Iowa, USA analysoi OCT-mittauksia ja suorittaa 3D-suonirekonstruktiot. Tällä yliopistolla on maailmankuulu tiimi sepelvaltimoiden ainutlaatuisesta 3D-rekonstruoinnista angiografiaan ja optiseen koherenssitomografiaan. Tämä laitos tekee myös plakkipintojen automaattisen analyysin.

HYPOTEESIT:

1. Mikrovaskulaarisen resistenssin tason avulla voidaan erottaa, minkä tyyppinen mittaus (FFR tai iFR) tehtiin mikrovaskulaarisen resistenssin alemman ja vakaamman vaiheen aikana. Tämä vertailu voi mahdollisesti selittää FFR- ja iFR-mittausten väliset erot.
2. Uuden ohjelmiston pohjalta, pelkillä painemittauksilla, on mahdollista havaita automaattisesti aikajakso, jolla on pienin mikrovaskulaarinen vastus. Tämä voisi parantaa sekä FFR- että iFR-mittausten tarkkuutta.
3. Plakin repeämät, eroosiot, plakin geometrian epäsäännöllisyydet ja plakin lähellä haarautumat aiheuttavat turbulenssia verenkierrossa. Tämä nopeutettu painehäviö voi johtaa väärään positiiviseen FFR:ään.
4. Endoteelin toimintahäiriön aiheuttama riittämätön vasodilataatio voi johtaa väärään negatiiviseen FFR:ään.
5. Endoteelin toimintahäiriötä voidaan havaita useammin potilailla, joilla on riskityyppinen polymorfismi geeneissä, jotka ovat tärkeitä verisuonten laajenemisessa (ENOS, HO-1)

TAVOITTEET JA ODOTETTU VAIKUTUS KLIINISEN KÄYTÄNTÖÖN

1. Uuden ohjelmiston avulla (kehitetty tekijän työpaikalla yhteistyössä Iowan yliopiston kanssa) määrittämään, mitkä kahdesta sepelvaltimon ahtauman toiminnallisen arvioinnin menetelmästä (FFR ja iFR) suorittavat mittauksensa alhaisemman mikrovaskulaarisen resistenssin aikana. Tämä ohjelmisto voi mitata mikrovaskulaarista vastusta reaaliajassa.
2. Kehittää uusi versio ohjelmistosta mikrovaskulaarisen resistenssitason havaitsemiseen, joka perustuu vain koronaarisiin paineisiin ilman virtausanalyysiä. Tämä voisi parantaa huomattavasti molempien painepohjaisten mittausten tarkkuutta ja mahdollisesti lisätä painepohjaisten mittausten ja virtauspohjaisen CFR:n välistä korrelaatiota.
3. Tutkia endoteelin toimintahäiriön ja plakin morfologian mahdollista vaikutusta FFR:n ja iFR:n välisiin eroihin sepelvaltimon ahtauman toiminnallisten arvioiden aikana.
4. Tutkia geenipolymorfismien vaikutusta endoteelin toimintahäiriöön

MENETELMÄT Tutkimuksen suunnittelu Tutkimukseen soveltuvat potilaat, joilla on stabiili angina pectoris ja jotka sopivat sepelvaltimon angiografiaan. Aiomme ottaa tutkimukseen mukaan 250 potilasta (50 Prahan yleissairaalasta ja 200 yhteistyötä tekevistä keskuksista).

Sepelvaltimoiden toiminnalliset tutkimukset. Sepelvaltimon angiografia suoritetaan ensimmäisenä toimenpiteenä sepelvaltimon ateroskleroosin vakavuuden ja laajuuden havaitsemiseksi. Ahtauma 40-80 % (CAG:n perusteella) soveltuu morfologisiin ja toiminnallisiin tutkimuksiin. Yhdistelmälanka (Volcano Corp., USA) paineen ja virtauksen mittausta varten otetaan käyttöön leesion takana ja perusindeksit mitataan perusvirtaustilan aikana: perusvirtausnopeus, painegradientti (Pd/Pa), iFR, Pd/Pa alimman aikana mikrovaskulaarinen vastustuskyky, joka on todistettu Doppler-analyysillä, iMR. Adenosiini annetaan joko koronaarisesti boluksena (240 ug) tai jatkuvana infuusiona (140 μg/kg/min) paikallisen käytännön mukaan. Hypereemiset indeksit mitataan: maksimaalinen virtausnopeus, CFR, FFR, HSR (hypereeminen ahtaumavastus. Yhteistyökeskukset suorittavat vain painemittauksia (FFR, iFR, Pd/Pa) ja lähettävät raakadataa lisäanalyysejä varten (off-line iFR-laskenta uudella ohjelmistolla) Prahan yleiseen opetussairaalaan.

Sepelvaltimoiden morfologiset tutkimukset Leesioiden morfologisen arvioinnin tekee MMA (St. Jude Medical, Inc). Katetri asetetaan stenoosin taakse. Takaisinveto tehdään kontrastivärin huuhtelun aikana. OCT-mittaus auttaa valitsemaan optimaalisen hoitostrategian mittaamalla asianmukaisesti ontelon koko vauriosta ja vertailusegmenteistä. PCI tehdään paikallisen käytännön mukaisesti. OCT:tä voidaan käyttää toimenpiteen jälkeen tulosten tarkistamiseen, mutta tämä toinen tutkimus ei ole osa tutkimusta.

Yksityiskohtaisempi analyysi tehdään 3D-suonten rekonstruktiosta Iowan yliopistossa, joka on hyvin tunnettu 3D-sepelvaltimon rekonstruktiokeskus. Tämän yliopiston tieteellinen ryhmä on saanut kaksi Yhdysvaltain patenttia 3D-sepelvaltimon rekonstruktioon.

Sepelvaltimoiden kolmiulotteisen rekonstruoinnin metodologia Kaksitasoiset angiogrammit otetaan välittömästi ennen vetäytymisen aloitusta ja ne kattavat vähintään yhden sydämen syklin. Niitä käytetään poistamaan katetrin reitti automaattisesti odotetulla takaisinvetoradalla dynaamisen ohjelmoinnin avulla. Tunnetun kuvantamisgeometrian perusteella luodaan tarkka 3-D-malli katetrin reitistä vastaavassa suonen segmentissä diastolisen sydämen loppuvaiheen aikana. OCT:n hankinnassa moottoroitu takaisinveto varmistaa tasaisen takaisinvetonopeuden, mikä mahdollistaa kunkin OCT-kuvakehyksen arvioimisen tietyssä paikassa 3-D-katetrin liikeratamallissa. OCT-kehysten suhteelliset ja absoluuttiset orientaatiot määritetään käyttämällä aiemmin raportoitua järjestelmää absoluuttisen orientaation määrittämiseksi 3-D:ssä IVUS-kuvissa (intravaskulaarinen ultraääni). Visualisointi perustuu johdetun ääriviivatietojen automaattiseen koodaukseen VRML:ssä (Virtual Reality Modeling Language). Kvantitatiiviset tiedot voidaan johtaa ääriviivatiedoista, kuten luminaaliset mitat ja plakin kannen paksuus, itse asiassa ottaen huomioon verisuonen kaarevuus toisin kuin tavanomaisissa OCT-rekonstruktiojärjestelmissä. Vierekkäisten ääriviivojen välinen tila interpoloidaan tilavuuselementin muodostamiseksi. Plakkisuojuksen kohdissa integroiminen koko suonen segmentin tai minkä tahansa sen osan päälle tuottaa plakin korkin kokonaistilavuuden, jonka sisä- ja ulkokorkkipinnat ympäröivät. Kvantifiointiarvot voidaan sisällyttää VRML-malliin color per vertex -koodauksella, mikä mahdollistaa leesion tai toimenpiteen tulosten visuaalisen arvioinnin helpon ja nopean lääkärin toimesta.

Endoteelin leikkausjännitysanalyysi. Rekonstruoiduissa valtimosegmenteissä suoritetaan tasaisen virtauksen laskennallinen nestedynamiikka (CFD) paikallisten nestedynaamisten ominaisuuksien analysoimiseksi suonen segmentillä.

Endoteelin toimintahäiriön tutkiminen. Endoteelin toimintahäiriö mitataan EndoPAT-nimisellä järjestelmällä (Itamar Medical, Israel). EndoPAT käyttää perifeeristen valtimoiden sävysignaalia (PAT) mittaamaan ei-invasiivisesti valtimoiden sävymuutoksia ääreisvaltimoissa17.

HO-1- ja ENOS-geenin polymorfismien geneettinen analyysi Potilaan DNA eristetään perifeerisen veren leukosyyteistä standarditekniikoilla.

Tilastollinen analyysi Tiedot tallennetaan prospektiivisesti tietokantaan ja käsitellään ohjelmistolla JMP®10.0.0, Copyright © 2012 SAS (tilastollinen analyysiohjelmisto) Institute Inc. (http://www.jmp.com) yhteistyössä ammatillisen tilastotieteilijän kanssa.