혈역학적 병변 의의 평가에서 FFR 대 iFR (FiGARO)

연구의 배경 및 근거 관상동맥병(CAD)은 선진국에서 사망 및 장애의 가장 흔한 원인입니다. CAD를 진단하는 주요 진단 방법은 관상동맥 조영술(CAG. 그러나 CAG와 경계성 협착증(내강 협착의 40-70%)에서 입증된 혈역학적 중요성 사이의 상관관계는 약 50%에 불과합니다. 흐름 제한 병변을 감지하는 주요 방법은 부분 흐름 예비(FFR)입니다. FFR은 말단 압력(Pd)을 근위 압력(Pa)으로 나눈 값으로 계산됩니다. 혈역학적 유의성에 대한 컷오프는 0.8 이하입니다. 병변 평가를 위한 FFR의 사용은 2014년부터 관상동맥 중재술에 대한 유럽 지침에서 IA 권장 수준을 가지고 있습니다. FAME 추적 결과 FFR 측정을 일상적으로 사용하면 2년 동안 관상동맥 중재술 비용이 감소한 것으로 나타났습니다. 그 이유는 초기 스텐트 이식 빈도가 낮아진 직접적인 결과로 이식된 스텐트의 수가 적고 스텐트 내 재협착에 대한 시술 횟수가 감소했기 때문입니다. FAME-2 시험은 관상동맥 중재술로 치료받은 FFR이 0.8 미만인 환자에서 보존적 치료를 받은 환자에 비해 긴급 혈관재개통술 발생률이 더 낮은 것으로 나타났습니다. 이 연구는 안전상의 이유로 사망 종점에 도달하기 전에 예비 중단되었습니다.

적절한 FFR 측정을 위한 중요한 조건은 최대 혈관확장입니다. 압력 측정을 기반으로 하는 이 상태에 대한 마커가 없기 때문에 아데노신 투여에 의해 도달했다고 추정할 수 있습니다. 이 가정에는 많은 제한이 있습니다. 무엇보다 적절한 정맥 및 관상 동맥 아데노신 투여 기술은 엄격한 규칙을 따라야 하므로 잘못 수행될 수 있으며 동일한 경우 잘못된 결과를 초래할 수 있습니다. 또한 손상된 내피 기능은 아데노신 투여에 대한 반응을 감소시킵니다. 이 상황은 위음성 FFR 결과로 이어질 수 있습니다. CAD 환자는 종종 혈관확장 자극에 대한 낮은 반응을 유발하는 상당한 내피 기능 장애를 가지고 있습니다. 내피 기능 장애는 손가락의 허혈 유발 혈관 확장을 측정하는 EndoPAT(Itamar Medical, Israel)라는 시스템으로 분석됩니다. 검증된 적이 없는 가설은 적절한 내피 기능(HO-1, hemoxygenase-1 및 ENOS, 내피 NO 합성효소)에서 중요한 역할을 하는 효소에 대한 유전자의 다형성이 아데노신 유도 혈관확장 및 후속 FFR 측정에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지입니다. 이러한 다형성은 CAD를 가진 인구에서 드물지 않습니다(그들은 이러한 환자의 40-50%에서 발견될 수 있습니다).

FFR 측정에 대한 또 다른 가능한 제한은 관상 동맥의 혈류 유형입니다. 관상 동맥 협착증, 플라크 거칠기 또는 내강의 날카로운 각도가 있는 경우 흐름 유형이 층류에서 난류로 변경될 수 있습니다. 이러한 유형의 흐름은 아데노신 투여에 의해 유발된 충혈 중에도 가속화됩니다. 그것은 에너지 손실을 초래하고 협착증 뒤에 있는 압력 강하를 과장하여 - 이러한 이유로 - 협착증의 심각도에 비례하지 않을 수 있습니다. 이 상황은 이론적으로 위양성 FFR 측정을 유발할 수 있습니다. 이 질문에 답하기 위해 연구자들은 층류 및 난류를 구별할 수 있는 내피 전단 응력(ESS)과 형태학적 지표(플라크 표면, 플라크 이심률, 루멘 부피 및 루멘 모양)를 광간섭 단층 촬영(OCT)으로 분석할 것입니다.

생리학적으로 유의미한 협착증을 식별할 수 있는 새로운 지표가 최근에 기술되었습니다. 순간 무파비(iFR)입니다. 이 기술은 압력 구배도 사용하지만 FFR과 달리 iFR은 미세혈관 저항이 자연적으로 낮고 안정적인 확장기의 특정 단계(소위 "무파동 기간")에서만 압력(협착증에 대한 근위 및 원위)을 비교합니다. .

iFR의 컷오프 포인트는 0.9입니다. FFR과 iFR 사이의 상관관계는 모든 병변에서 80%와 90% 사이입니다. 그러나 컷오프 지점에 가까운 FFR과 iFR 사이의 상관관계는 50%-60%에 불과합니다. 경계선 병변의 혈역학적 중요성을 평가하는 것이 이러한 기술의 주요 지표이기 때문에 이는 상당한 경고입니다. FFR과 iFR 사이의 불일치는 병변의 혈역학적 평가를 매우 혼란스럽게 할 수 있습니다.

현재 FFR은 가이드라인에서 지원하는 협착증 혈역학 평가를 위한 유일한 침습적 방법입니다. 그러나 iFR은 더 빠르고 쉽고 저렴하며 이러한 이유로 더 많은 환자의 더 많은 병변에 사용할 수 있으므로 일상적인 관상 동맥 중재술을 위한 혈류역학적 지침의 침투가 좋지 않은 상황을 개선할 수 있습니다. 또한, 점점 더 많은 증거가 iFR 개념이 관상 동맥의 실제 상황에 더 가까울 수 있음을 암시합니다(비생리학적 혈관 확장 방지). FFR 자체는 10%의 변동 계수를 갖는 것으로 나타났습니다. 이는 컷오프 지점 주변에서 FFR이 iFR만큼 잘못될 수 있으며 아마도 훨씬 더 잘못될 수 있음을 의미합니다. 또한 최신 연구에 따르면 iFR은 FFR보다 CFR(관상 혈류 예비)과 더 나은 압력 유도 진단 일치를 제공합니다. 연구자들은 아이오와 대학교와 긴밀히 협력하여 유량 측정의 품질을 향상시키는 새로운 기술을 개발해 왔습니다. 동물 실험에서 성공적으로 테스트되었습니다. 혈관 내 도플러 신호 처리의 새로운 방식으로 보다 안정적인 속도 곡선 엔벨로프 획득이 가능합니다. 이 소프트웨어 개선을 통해 심장 주기의 모든 단계에서 실시간 미세혈관 저항을 즉시 모니터링할 수 있습니다. 순간적인 무파동 기간 동안의 감지는 독점적인 iFR 계산의 검증 역할을 할 수 있습니다. 이 시스템은 미세혈관 저항이 가장 낮은 동위상을 정확하게 측정할 수 있기 때문에 iFR 측정 자체도 개선할 수 있습니다. 파동이 없는 기간 동안의 저항 측정을 iMR(순간 미세혈관 저항)이라고 하며 이전 시도에서 측정한 적이 없습니다. 이 지수는 저항이 낮은 동안 압력 구배를 측정하는 방법(FFR 또는 iFR)을 구별하는 데 크게 도움이 될 수 있습니다.

추가 목표는 도플러를 사용할 필요 없이 압력 측정만으로 가장 낮은 미세혈관 저항을 감지할 수 있는 차세대 소프트웨어를 개발하는 것입니다. 그것은 관상 병변의 혈역학적 평가를 위한 매우 정확하고 간단한 방법을 제공할 수 있습니다. 이 소프트웨어는 일반 교육 병원(관상동맥 내압과 흐름이 모두 측정되는 곳)에서 수행될 인간 연구에서 테스트 및 검증되어야 합니다. 그것의 임상 가용성은 국제 협력 센터에서 테스트되고 검증될 것입니다(압력 지수, FFR 및 iFR만 측정됨). 외국 센터는 또한 아이오와 대학의 코어랩으로 보내질 관상 OCT를 검사하고, 프라하에서 수행될 유전자 분석을 위한 혈액 샘플을 수집하고, 가능성에 따라 EndoPAT에 의한 내피 기능 장애도 검사할 것입니다.

미국 아이오와주 아이오와 대학은 OCT 측정을 분석하고 3D 혈관 재구성을 수행할 예정입니다. 이 대학에는 혈관조영술과 광간섭단층촬영술을 기반으로 한 관상동맥의 고유한 3D 재건을 위한 세계적으로 알려진 팀이 있습니다. 이 기관은 플라크 표면에 대한 자동 분석도 수행합니다.

가설:

1. 미세혈관 저항의 수준은 미세혈관 저항의 더 낮고 안정적인 단계에서 수행된 측정 유형(FFR 또는 iFR)을 구별하는 데 사용할 수 있습니다. 이 비교는 FFR과 iFR 측정 간의 불일치를 설명할 수 있습니다.
2. 새로운 소프트웨어를 기반으로 압력 측정만 사용하면 미세혈관 저항이 가장 낮은 기간을 자동으로 감지할 수 있습니다. 이것은 FFR 및 iFR 측정의 정확도를 모두 향상시킬 수 있습니다.
3. 플라크 파열, 미란, 플라크 기하학의 불규칙성 및 분기부 근처에 위치한 플라크는 혈류의 난류를 유발합니다. 이 가속화된 압력 강하는 거짓 양성 FFR로 이어질 수 있습니다.
4. 내피 기능 장애로 인한 부적절한 혈관 확장은 위음성 FFR을 유발할 수 있습니다.
5. 내피 기능 장애는 혈관 확장에 중요한 역할을 하는 유전자(ENOS, HO-1)의 다형성 위험 유형을 가진 환자에서 더 자주 발견될 수 있습니다.

임상 실습에 대한 목표 및 예상 영향

1. 관상 협착증(FFR 및 iFR)의 기능 평가를 위한 두 가지 방법 중 낮은 수준의 미세혈관 저항 동안 측정을 수행하는 방법을 결정하기 위해 새로운 소프트웨어(아이오와 대학과 공동으로 저자의 작업장에서 개발)를 사용합니다. 이 소프트웨어는 실시간으로 미세혈관 저항을 측정할 수 있습니다.
2. 흐름 분석 없이 관상동맥 내압에만 기반하여 미세혈관 저항 수준을 감지하기 위한 새로운 버전의 소프트웨어를 개발합니다. 이는 두 압력 기반 측정의 정확도를 크게 향상시키고 잠재적으로 압력 기반 측정과 흐름 기반 CFR 간의 상관 관계를 증가시킬 수 있습니다.
3. 관상 동맥 협착증의 기능 평가 중 FFR과 iFR 사이의 불일치에 대한 내피 기능 장애 및 플라크 형태의 잠재적 영향을 연구합니다.
4. 내피 기능 장애에 대한 유전자 다형성의 영향을 연구하기 위해

METHODS 연구 설계 관상동맥 조영술에 적합한 안정형 협심증 환자가 연구에 적합합니다. 우리는 250명의 환자를 연구에 포함시킬 계획입니다(프라하의 종합 대학 병원에서 50명, 협력 센터에서 200명).

관상 동맥의 기능 검사. 관상동맥조영술은 관상동맥 죽상경화증의 중증도와 정도를 진단하기 위한 첫 번째 절차로 시행됩니다. 40-80% 사이의 협착(CAG 기준)은 형태학적 및 기능적 검사에 적합합니다. 압력 및 흐름 측정을 위한 콤보 와이어(Volcano Corp., USA)가 병변 뒤에 도입되고 기저 흐름 조건 동안 기저 지수가 측정됩니다: 기저 흐름 속도, 압력 구배(Pd/Pa), iFR, Pd/Pa 도플러 분석, iMR로 입증된 미세혈관 저항성. 아데노신은 현지 관행에 따라 볼루스(240 ug) 또는 지속적 주입(140 μg/kg/min)으로 관상동맥 내 투여됩니다. 충혈 지수를 측정할 것이다: 최대 유속, CFR, FFR, HSR(고혈성 협착 저항성. 협력 센터는 압력 측정(FFR, iFR, Pd/Pa)만 수행하고 추가 분석(새로운 소프트웨어를 사용하여 iFR의 오프라인 계산)을 위해 프라하의 종합 교육 병원에서 원시 데이터를 보낼 것입니다.

관상동맥의 형태학적 검사 병변의 형태학적 평가는 OCT(St. 주드 메디컬, Inc). 카테터는 협착증 뒤에 배치됩니다. 풀백은 조영제를 플러싱하는 동안 수행됩니다. OCT 측정은 병변과 참조 세그먼트에서 내강 크기를 적절하게 측정하여 최적의 치료 전략을 선택하는 데 도움이 됩니다. PCI는 현지 관행에 따라 수행됩니다. OCT는 결과 확인을 위한 시술 후 사용할 수 있지만 이 두 번째 검사는 연구의 일부가 아닙니다.

보다 자세한 분석은 3D 관상동맥 재건술의 중심지로 잘 알려진 아이오와 대학의 3D 혈관 재건술에서 수행될 것입니다. 이 대학의 과학 팀은 3D 관상 동맥 재건에 대한 두 개의 미국 특허를 받았습니다.

관상 동맥의 3D 재구성 방법론 풀백 시작 직전에 2면 혈관조영상을 촬영하고 각각 적어도 하나의 심장 주기를 포함합니다. 동적 프로그래밍 접근 방식에 의해 예상되는 풀백 궤적을 따라 자동으로 카테터 경로를 추출하는 데 사용됩니다. 알려진 이미징 기하학에서 각각의 혈관 세그먼트 내 카테터 경로의 정확한 3D 모델이 확장기말 심장 단계에 대해 생성됩니다. OCT 획득의 경우 전동식 풀백은 일정한 풀백 속도를 보장하므로 3D 카테터 궤적 모델의 특정 위치에서 각 OCT 이미지 프레임을 평가할 수 있습니다. OCT 프레임의 상대 및 절대 방향은 IVUS(혈관 내 초음파) 이미지에서 3D로 절대 방향을 설정하기 위해 이전에 보고된 시스템을 사용하여 결정됩니다. 시각화는 VRML(Virtual Reality Modeling Language)에서 파생된 윤곽선 데이터의 자동 인코딩을 기반으로 합니다. 정량적 데이터는 내강 치수 및 플라크 캡 두께와 같은 윤곽 데이터에서 파생될 수 있으며, 기존의 OCT 재건 시스템과 달리 실제로 혈관 곡률을 고려합니다. 인접한 컨투어 사이의 공간은 볼륨 요소를 형성하기 위해 보간됩니다. 플라크 캡의 위치에서 전체 혈관 세그먼트 또는 그 일부에 걸쳐 통합하면 내부 및 외부 캡 표면으로 둘러싸인 전체 플라크 캡 부피가 생성됩니다. 정량화 값은 정점 인코딩별 색상별로 VRML 모델에 포함될 수 있으므로 병변 또는 의사의 개입 결과를 쉽고 빠르게 시각적으로 평가할 수 있습니다.

내피 전단 응력 분석. 정상 흐름 전산 유체 역학(CFD) 분석은 혈관 세그먼트를 따라 국부 유체 역학 특성을 분석하기 위해 재구성된 동맥 세그먼트에서 수행됩니다.

내피 기능 장애 검사. 내피 기능 장애는 EndoPAT(Itamar Medical, Israel)라는 시스템으로 측정됩니다. EndoPAT는 말초 동맥 베드17에서 비침습적으로 동맥 톤 변화를 측정하기 위해 말초 동맥 톤 신호(PAT)를 사용합니다.

HO-1 및 ENOS 유전자의 다형성에 대한 유전적 분석 환자의 DNA는 표준 기술을 사용하여 말초 혈액 백혈구에서 분리됩니다.

통계 분석 데이터는 전향적으로 데이터베이스에 저장되며 JMP®10.0.0 소프트웨어를 사용하여 처리됩니다. Copyright © 2012 SAS(통계 분석 소프트웨어) Institute Inc.(http://www.jmp.com), 전문 통계학자와 협력.