FFR versus iFR en la evaluación de la importancia de la lesión hemodinámica (FiGARO)

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO La enfermedad arterial coronaria (EAC) es la causa más frecuente de muerte y discapacidad en los países desarrollados. El principal método de diagnóstico para la detección de CAD es una angiografía coronaria (CAG. Sin embargo, la correlación entre CAG y la significación hemodinámica comprobada en la estenosis limítrofe (40-70% de estrechamiento de la luz) es solo del 50%. El método principal para la detección de lesiones que limitan el flujo es la reserva fraccional de flujo (FFR). La FFR se calcula como la presión distal (Pd) dividida por la presión proximal (Pa). El límite para la significación hemodinámica es 0,8 y menos. El uso de FFR para la evaluación de lesiones tiene un nivel de recomendación I A en las guías europeas de intervenciones coronarias de 2014. El rastro de FAME reveló que el uso rutinario de la medición de FFR redujo los costos de las intervenciones coronarias durante dos años. Las razones son la menor cantidad de stents implantados y la disminución del número de procedimientos para la reestenosis del stent como resultado directo de la menor incidencia de la implantación inicial del stent. El ensayo FAME-2 ha demostrado una menor incidencia de revascularización urgente en pacientes con FFR inferior a 0,8 tratados mediante intervencionismo coronario en comparación con los tratados de forma conservadora. Este estudio se detuvo preliminarmente antes de alcanzar el criterio de valoración de la mortalidad por razones de seguridad.

La condición crítica para la medición adecuada de FFR es la vasodilatación máxima. Dado que no tenemos un marcador para esta afección basado solo en la medición de la presión, solo podemos suponer que se alcanzó mediante la administración de adenosina. Hay muchas limitaciones para esta suposición. Ante todo, la técnica para la administración adecuada de adenosina intravenosa e intracoronaria debe seguir reglas estrictas y, por lo tanto, puede realizarse incorrectamente y conducir a resultados erróneos en los mismos casos. Además, el deterioro de la función endotelial conduce a una menor respuesta a la administración de adenosina. Esta situación puede conducir a un resultado de FFR falso negativo. Los pacientes con EAC presentan con frecuencia una disfunción endotelial importante que provoca una menor respuesta a los estímulos de vasodilatación. La disfunción endotelial será analizada por un sistema llamado EndoPAT (Itamar Medical, Israel) que mide la vasodilatación inducida por isquemia en los dedos. La hipótesis que nunca se ha probado es cómo el polimorfismo en los genes de las enzimas que desempeñan un papel importante en la función endotelial adecuada (HO-1, hemoxigenasa-1 y ENOS, NO sintasa endotelial) puede influir en la vasodilatación inducida por adenosina y, posteriormente, en la medición de FFR. Estos polimorfismos no son infrecuentes en la población con EAC (pueden encontrarse en el 40-50% de estos pacientes).

Otra posible limitación para la medición de FFR es el tipo de flujo sanguíneo en las arterias coronarias. En presencia de estenosis coronaria, rugosidad de la placa o ángulo agudo de un lumen, el tipo de flujo puede cambiarse de laminar a turbulento. Este tipo de flujo incluso se acelera durante la hiperemia inducida por la administración de adenosina. Conduce a la pérdida de energía y exagera la caída de presión detrás de la estenosis que, por esta razón, puede no ser proporcional a la gravedad de la estenosis. En teoría, esta situación puede provocar una medición de FFR falsamente positiva. Para responder a esta pregunta, los investigadores analizarán la tensión de cizallamiento endotelial (ESS) que puede distinguir el flujo laminar y turbulento y los índices morfológicos (superficie de la placa, excentricidad de la placa, volumen de la luz y forma de la luz) mediante tomografía de coherencia óptica (OCT).

Recientemente se ha descrito el nuevo índice capaz de identificar estenosis fisiológicamente significativas. Es la relación instantánea sin ondas (iFR). Esta técnica también utiliza un gradiente de presión, pero, a diferencia de FFR, iFR compara las presiones (proximales y distales a la estenosis) solo en una fase específica de la diástole (el llamado "período libre de ondas"), donde la resistencia microvascular es naturalmente baja y estable. .

El punto de corte para iFR es 0,9. La correlación entre FFR e iFR está entre el 80% y el 90% en todas las lesiones. Sin embargo, la correlación entre FFR e iFR cerca de su punto de corte es solo del 50%-60%. Es una advertencia sustancial, porque estimar el significado hemodinámico de las lesiones borderline es la indicación principal para estas técnicas. Las discrepancias entre FFR e iFR pueden ser muy confusas y desalentadoras para la evaluación hemodinámica de la lesión.

Hoy en día, FFR es el único método invasivo para la evaluación hemodinámica de estenosis respaldado en las guías. Sin embargo, el iFR es más rápido, más fácil y más económico, por lo que se puede utilizar para más lesiones en más pacientes, lo que puede mejorar la situación de mala penetración de la guía hemodinámica para el intervencionismo coronario en la práctica diaria. Además, un número creciente de evidencias implica que el concepto iFR puede estar más cerca de la situación real en las arterias coronarias (evitando la vasodilatación no fisiológica). Se ha demostrado que la propia FFR tiene un factor de variabilidad del 10%. Esto significa que alrededor de los puntos de corte, el FFR puede ser tan incorrecto como el iFR, tal vez incluso más. Además, el último estudio ha demostrado que iFR proporciona una mejor concordancia diagnóstica derivada de la presión con CFR (reserva de flujo coronario) que FFR. Los investigadores han estado desarrollando, en estrecha colaboración con la Universidad de Iowa, una nueva técnica que mejora la calidad de la medición del flujo. Se probó con éxito en un ensayo con animales. Es una forma novedosa de procesamiento de la señal Doppler intravascular que da como resultado una adquisición de la envolvente de la curva de velocidad más confiable. Esta mejora del software permite la monitorización instantánea de la resistencia microvascular en tiempo real durante cualquier fase del ciclo cardíaco. La detección durante el período instantáneo sin olas puede servir como verificación del cálculo patentado de iFR. El sistema también puede mejorar la medición de iFR en sí, porque puede medir con precisión en fase con la resistencia microvascular más baja. La medición de la resistencia durante el período libre de ondas se denomina iMR (resistencia microvascular instantánea) y nunca se ha medido en ensayos anteriores. Este índice puede ser de gran ayuda para distinguir qué método (FFR o iFR) mide el gradiente de presión durante una resistencia más baja.

Otro objetivo es desarrollar la próxima generación del software que pueda detectar la resistencia microvascular más baja basándose únicamente en la medición de la presión, sin necesidad de utilizar Doppler. Podría ofrecer métodos muy precisos y sencillos para la evaluación hemodinámica de las lesiones coronarias. Este software deberá ser probado y verificado en un estudio humano, que se realizará en el Hospital General Docente (donde se medirá tanto la presión intracoronaria como el flujo). Su disponibilidad clínica será probada y verificada por los centros cooperantes internacionales (donde solo se medirán los índices de presión, FFR e iFR). Los centros extranjeros también examinarán OCT coronarios que serán enviados al corelab de la Universidad de Iowa, tomarán muestras de sangre para análisis genéticos que se realizarán en Praga y, según sus posibilidades, también disfunciones endoteliales por EndoPAT.

La Universidad de Iowa, Iowa, EE. UU., analizará la medición de OCT y realizará la reconstrucción de vasos en 3D. Esta universidad cuenta con un equipo mundialmente conocido por la reconstrucción 3D única de arterias coronarias basada en angiografía y tomografía de coherencia óptica. Esta institución también realizará un análisis automatizado de las superficies de la placa.

HIPÓTESIS:

1. El nivel de resistencia microvascular se puede utilizar para distinguir qué tipo de medición (FFR o iFR) se realizó durante la etapa más baja y más estable de resistencia microvascular. Esta comparación posiblemente puede explicar las discrepancias entre las mediciones de FFR e iFR.
2. Basado en un nuevo software, utilizando solo mediciones de presión, será posible detectar automáticamente el período de tiempo con la resistencia microvascular más baja. Esto podría mejorar la precisión de las mediciones de FFR e iFR.
3. Las rupturas de la placa, las erosiones, las irregularidades de la geometría de la placa y la placa ubicada cerca de las bifurcaciones provocan turbulencias en el flujo sanguíneo. Esta caída de presión acelerada puede conducir a un FFR falso positivo.
4. La vasodilatación inadecuada causada por la disfunción endotelial puede conducir a FFR falso negativo.
5. La disfunción endotelial se puede encontrar con mayor frecuencia en pacientes con el tipo de riesgo de polimorfismo en genes que juegan un papel importante en la vasodilatación de los vasos (ENOS, HO-1)

OBJETIVOS E IMPACTO ESPERADO EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

1. Usar un nuevo software (desarrollado en el lugar de trabajo del autor en cooperación con la Universidad de Iowa) para determinar cuál de los dos métodos para la evaluación funcional de la estenosis coronaria (FFR e iFR) realiza sus mediciones durante un nivel más bajo de resistencia microvascular. Este software puede medir la resistencia microvascular en tiempo real.
2. Desarrollar una nueva versión de software para la detección del nivel de resistencia microvascular, basado únicamente en presiones intracoronarias sin análisis de flujo. Esto podría mejorar sustancialmente la precisión de las mediciones basadas en la presión y aumentar potencialmente la correlación entre las mediciones basadas en la presión y la CFR basada en el flujo.
3. Estudiar la influencia potencial de la disfunción endotelial y la morfología de la placa en las discrepancias entre FFR e iFR durante las evaluaciones funcionales de la estenosis coronaria.
4. Estudiar la influencia de los polimorfismos génicos en la disfunción endotelial

MÉTODOS Diseño del estudio Los pacientes con angina de pecho estable con angiografía coronaria adecuada serán aptos para el estudio. Planeamos incluir 250 pacientes en el estudio (50 del Hospital General Universitario de Praga y 200 de centros colaboradores).

Exámenes funcionales de las arterias coronarias. La angiografía coronaria se realizará como un primer procedimiento para la detección de la gravedad y extensión de la aterosclerosis coronaria. Estenosis entre 40-80% (basado en CAG) será adecuado para exámenes morfológicos y funcionales. Se introducirá un cable combinado (Volcano Corp., EE. UU.) para medir la presión y el flujo detrás de la lesión y se medirán los índices basales durante la condición de flujo basal: velocidad de flujo basal, gradiente de presión (Pd/Pa), iFR, Pd/Pa durante la condición más baja resistencia microvascular comprobada por análisis Doppler, iMR. La adenosina se administrará por vía intracoronaria en bolo (240 ug) o en infusión continua (140 ug/kg/min) según la práctica local. Se medirán los índices hiperémicos: velocidad máxima de flujo, CFR, FFR, HSR (resistencia a la estenosis hiperémica. Los centros cooperantes realizarán mediciones de presión (FFR, iFR, Pd/Pa) únicamente y enviarán datos sin procesar para su posterior análisis (cálculo fuera de línea de iFR utilizando el nuevo software) en el Hospital General Docente de Praga.

Exámenes morfológicos de las arterias coronarias La evaluación morfológica de las lesiones se realizará mediante OCT (St. Jude Medical, Inc.). El catéter se colocará detrás de la estenosis. La retirada se realizará durante el lavado del medio de contraste. La medición de OCT ayudará a elegir la estrategia de tratamiento óptima mediante la medición adecuada del tamaño del lumen en una lesión y en los segmentos de referencia. La PCI se realizará de acuerdo con la práctica local. La OCT se puede utilizar después del procedimiento para comprobar los resultados, pero este segundo examen no forma parte del estudio.

Se realizará un análisis más detallado de la reconstrucción de vasos en 3D en la Universidad de Iowa, que es un centro bien conocido para la reconstrucción coronaria en 3D. El equipo científico de esta universidad ha recibido dos patentes estadounidenses para la reconstrucción coronaria en 3D.

La metodología de la reconstrucción 3D de las arterias coronarias Los angiogramas en dos planos se tomarán inmediatamente antes del comienzo del pullback y cubrirán al menos un ciclo cardíaco cada uno. Se utilizarán para extraer la ruta del catéter automáticamente a lo largo de la trayectoria de retroceso esperada mediante un enfoque de programación dinámica. A partir de la geometría de imagen conocida, se genera un modelo tridimensional preciso de la ruta del catéter dentro del segmento del vaso respectivo para la fase cardíaca telediastólica. Para la adquisición de OCT, el retroceso motorizado garantiza una velocidad de retroceso constante, lo que permite evaluar cada cuadro de imagen de OCT en una ubicación específica en el modelo de trayectoria del catéter 3-D. Las orientaciones relativas y absolutas de los marcos de OCT se determinarán utilizando el sistema informado anteriormente para establecer la orientación absoluta en 3-D en imágenes IVUS (ultrasonido intravascular). La visualización se basará en la codificación automatizada de los datos de contorno derivados en VRML (lenguaje de modelado de realidad virtual). Los datos cuantitativos se pueden derivar de los datos de contorno, como las dimensiones luminales y el grosor de la tapa de la placa, considerando realmente la curvatura del vaso en contraste con los sistemas de reconstrucción de OCT convencionales. El espacio entre contornos adyacentes se interpola para formar un elemento de volumen. En ubicaciones de la tapa de la placa, la integración sobre un segmento de vaso completo o cualquier parte del mismo produce el volumen total de la tapa de la placa encerrado por las superficies interior y exterior de la tapa. Los valores de cuantificación se pueden incluir en el modelo VRML mediante codificación de color por vértice, lo que permite una evaluación visual fácil y rápida de la lesión o los resultados de la intervención por parte del médico.

Análisis de tensión de cizallamiento endotelial. Se realizará un análisis de dinámica de fluidos computacional (CFD) de flujo constante en los segmentos arteriales reconstruidos para analizar las características dinámicas de fluidos locales a lo largo del segmento del vaso.

Examen de la disfunción endotelial. La disfunción endotelial se medirá mediante un sistema denominado EndoPAT (Itamar Medical, Israel). EndoPAT utiliza la señal del tono arterial periférico (PAT) para medir de forma no invasiva los cambios del tono arterial en los lechos arteriales periféricos17.

Análisis genético de polimorfismos en el gen para HO-1 y ENOS El ADN del paciente se aislará de los leucocitos de sangre periférica utilizando técnicas estándar.

Análisis estadístico Los datos se almacenarán prospectivamente en una base de datos y se procesarán utilizando el software JMP®10.0.0, Copyright © 2012 SAS (software de análisis estadístico) Institute Inc. (http://www.jmp.com) en colaboración con un estadístico profesional.