FFR im Vergleich zu iFR bei der Bewertung der Signifikanz hämodynamischer Läsionen (FiGARO)

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG DER STUDIE Die koronare Herzkrankheit (KHK) ist die häufigste Ursache für Tod und Behinderung in Industrieländern. Die wichtigste diagnostische Methode zum Nachweis von CAD ist eine Koronarangiographie (CAG. Die Korrelation zwischen CAG und nachgewiesener hämodynamischer Signifikanz bei Borderline-Stenosen (40–70 % Lumeneinengung) beträgt jedoch nur etwa 50 %. Die Hauptmethode zur Erkennung von flusslimitierenden Läsionen ist die fraktionierte Flussreserve (FFR). FFR wird als distaler Druck (Pd) dividiert durch proximalen Druck (Pa) berechnet. Der Cut-off für die hämodynamische Signifikanz liegt bei 0,8 und darunter. Die Verwendung von FFR zur Beurteilung von Läsionen hat in den europäischen Leitlinien für Koronarinterventionen von 2014 die Empfehlungsstufe I A. Der FAME-Trail zeigte, dass die routinemäßige Anwendung der FFR-Messung die Kosten von Koronarinterventionen über zwei Jahre senkte. Die Gründe sind eine geringere Menge an implantierten Stents und eine geringere Anzahl von Eingriffen bei In-Stent-Restenose als direkte Folge der geringeren Inzidenz von Erstimplantationen von Stents. Die FAME-2-Studie hat eine geringere Inzidenz dringender Revaskularisationen bei Patienten mit einer FFR von weniger als 0,8 gezeigt, die mit einer Koronarintervention behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die konservativ behandelt wurden. Diese Studie wurde aus Sicherheitsgründen vor Erreichen des Mortalitätsendpunkts vorläufig abgebrochen.

Kritische Bedingung für eine korrekte FFR-Messung ist eine maximale Vasodilatation. Da wir keinen Marker für diesen Zustand haben, der nur auf der Druckmessung basiert, können wir nur vermuten, dass er durch Adenosinverabreichung erreicht wurde. Es gibt viele Einschränkungen für diese Annahme. Vor allem muss die Technik für die richtige intravenöse und intrakoronare Adenosinverabreichung strengen Regeln folgen und kann daher falsch durchgeführt werden und in denselben Fällen zu falschen Ergebnissen führen. Darüber hinaus führt eine beeinträchtigte Endothelfunktion zu einer geringeren Reaktion auf die Verabreichung von Adenosin. Diese Situation kann zu falsch negativen FFR-Ergebnissen führen. Die Patienten mit CAD haben häufig eine signifikante endotheliale Dysfunktion, die eine geringere Reaktion auf Vasodilatationsreize verursacht. Die endotheliale Dysfunktion wird durch ein System namens EndoPAT (Itamar Medical, Israel) analysiert, das die durch Ischämie induzierte Vasodilatation an den Fingern misst. Die Hypothese, die noch nie getestet wurde, ist, wie der Polymorphismus in Genen für Enzyme, die eine wichtige Rolle bei der ordnungsgemäßen Endothelfunktion spielen (HO-1, Hämoxygenase-1 und ENOS, endotheliale NO-Synthase), die Adenosin-induzierte Vasodilatation und die anschließende FFR-Messung beeinflussen kann. Diese Polymorphismen sind in der Population mit CAD nicht selten (sie können bei 40-50 % dieser Patienten gefunden werden).

Eine weitere mögliche Einschränkung für die FFR-Messung ist die Art des Blutflusses in den Koronararterien. Bei Vorhandensein von Koronarstenose, Plaquerauhigkeit oder scharfem Winkel eines Lumens kann die Art der Strömung von laminar zu turbulent geändert werden. Diese Art von Fluss wird sogar während einer durch Adenosinverabreichung induzierten Hyperämie beschleunigt. Es führt zu einem Energieverlust und einem übertriebenen Druckabfall hinter der Stenose, der aus diesem Grund möglicherweise nicht proportional zum Schweregrad der Stenose ist. Diese Situation kann theoretisch zu einer falsch positiven FFR-Messung führen. Um diese Frage zu beantworten, werden die Forscher die endotheliale Scherspannung (ESS), die laminare und turbulente Strömung und morphologische Indizes (Plaque-Oberfläche, Plaque-Exzentrizität, Lumenvolumen und Lumenform) unterscheiden kann, durch optische Kohärenztomographie (OCT) analysieren.

Der neue Index, der in der Lage ist, physiologisch signifikante Stenosen zu identifizieren, wurde kürzlich beschrieben. Es ist das momentane wellenfreie Verhältnis (iFR). Diese Technik verwendet ebenfalls einen Druckgradienten, aber im Gegensatz zu FFR vergleicht iFR die Drücke (proximal und distal zur Stenose) nur in einer bestimmten Phase der Diastole (sogenannte „wellenfreie Periode“), in der der mikrovaskuläre Widerstand von Natur aus niedrig und stabil ist .

Der Grenzwert für iFR liegt bei 0,9. Die Korrelation zwischen FFR und iFR liegt bei allen Läsionen zwischen 80 % und 90 %. Allerdings beträgt die Korrelation zwischen FFR und iFR in der Nähe ihres Grenzwerts nur 50 % bis 60 %. Dies ist ein wesentlicher Vorbehalt, da die Einschätzung der hämodynamischen Signifikanz von Borderline-Läsionen die Hauptindikation für diese Techniken ist. Diskrepanzen zwischen FFR und iFR können sehr verwirrend und entmutigend für die hämodynamische Beurteilung der Läsion sein.

Heutzutage ist die FFR die einzige invasive Methode zur hämodynamischen Beurteilung von Stenosen, die in den Leitlinien unterstützt wird. Der iFR ist jedoch schneller, einfacher und billiger und kann aus diesen Gründen für mehr Läsionen bei mehr Patienten verwendet werden, was die Situation der schlechten Durchdringung der hämodynamischen Führung für Koronarinterventionen in der täglichen Praxis verbessern kann. Darüber hinaus deutet eine zunehmende Zahl von Beweisen darauf hin, dass das iFR-Konzept näher an der realen Situation in Koronararterien liegen kann (Vermeidung einer nicht-physiologischen Vasodilatation). Es hat sich gezeigt, dass FFR selbst einen Variabilitätsfaktor von 10 % hat. Das bedeutet, dass der FFR um die Cut-Off-Punkte herum genauso falsch sein kann wie der iFR, vielleicht sogar noch falscher. Darüber hinaus hat die neueste Studie gezeigt, dass iFR eine bessere druckabgeleitete diagnostische Übereinstimmung mit CFR (Koronarflussreserve) bietet als FFR. Die Forscher haben in enger Zusammenarbeit mit der University of Iowa eine neue Technik entwickelt, die die Qualität der Durchflussmessung verbessert. Es wurde in einem Tierversuch erfolgreich getestet. Es handelt sich um eine neuartige Art der intravaskulären Doppler-Signalverarbeitung, die zu einer zuverlässigeren Erfassung der Hüllkurve der Geschwindigkeitskurve führt. Diese Softwareverbesserung ermöglicht die sofortige Überwachung des mikrovaskulären Widerstands in Echtzeit während jeder Phase des Herzzyklus. Die Erkennung während der momentanen wellenfreien Periode kann als Überprüfung der proprietären iFR-Berechnung dienen. Das System kann auch die iFR-Messung selbst verbessern, da es mit dem niedrigsten mikrovaskulären Widerstand in Phase präzise messen kann. Die Messung des Widerstands während der wellenfreien Periode wird iMR (sofortiger mikrovaskulärer Widerstand) genannt und wurde in früheren Studien nie gemessen. Dieser Index kann sehr hilfreich sein, um zu unterscheiden, welche Methode (FFR oder iFR) den Druckgradienten bei niedrigerem Widerstand misst.

Ein weiteres Ziel ist die Entwicklung der nächsten Generation der Software, die den niedrigsten mikrovaskulären Widerstand nur auf der Grundlage der Druckmessung erkennen kann, ohne die Notwendigkeit der Verwendung von Doppler. Es könnte sehr präzise und einfache Methoden zur hämodynamischen Beurteilung von Koronarläsionen bieten. Diese Software muss in einer Humanstudie getestet und verifiziert werden, die im Allgemeinen Lehrkrankenhaus durchgeführt wird (wo sowohl der intrakoronare Druck als auch der Fluss gemessen werden). Seine klinische Verfügbarkeit wird von den internationalen kooperierenden Zentren getestet und verifiziert (wo nur Druckindizes, FFR und iFR gemessen werden). Die ausländischen Zentren werden auch koronare OCT untersuchen, die an das Corelab der University of Iowa geschickt werden, Blutproben für die genetische Analyse entnehmen, die in Prag durchgeführt wird, und, abhängig von ihren Möglichkeiten, auch endotheliale Dysfunktion durch EndoPAT.

Die University of Iowa, Iowa, USA wird die OCT-Messung analysieren und eine 3D-Gefäßrekonstruktion durchführen. Diese Universität verfügt über ein weltweit bekanntes Team für die einzigartige 3D-Rekonstruktion von Koronararterien basierend auf Angiographie und optischer Kohärenztomographie. Diese Einrichtung wird auch eine automatisierte Analyse von Plaqueoberflächen durchführen.

HYPOTHESEN:

1. Die Höhe des mikrovaskulären Widerstands kann verwendet werden, um zu unterscheiden, welche Art von Messung (FFR oder iFR) während des niedrigeren und stabileren Stadiums des mikrovaskulären Widerstands durchgeführt wurde. Dieser Vergleich kann möglicherweise Diskrepanzen zwischen FFR- und iFR-Messungen erklären.
2. Basierend auf einer neuen Software wird es möglich sein, allein durch Druckmessungen automatisch den Zeitraum mit dem niedrigsten mikrovaskulären Widerstand zu ermitteln. Dies könnte die Genauigkeit sowohl der FFR- als auch der iFR-Messungen verbessern.
3. Plaquerisse, Erosionen, Unregelmäßigkeiten der Plaquegeometrie und Plaques in der Nähe von Bifurkationen verursachen Turbulenzen im Blutfluss. Dieser beschleunigte Druckabfall kann zu einem falsch positiven FFR führen.
4. Eine unzureichende Vasodilatation, die durch eine endotheliale Dysfunktion verursacht wird, kann zu einer falsch negativen FFR führen.
5. Eine endotheliale Dysfunktion findet sich häufiger bei Patienten mit dem Risikotyp Polymorphismus in Genen, die eine wichtige Rolle bei der Vasodilatation der Gefäße spielen (ENOS, HO-1)

ZIELE UND ERWARTETE AUSWIRKUNGEN AUF DIE KLINISCHE PRAXIS

1. Verwendung einer neuen Software (entwickelt am Arbeitsplatz des Autors in Zusammenarbeit mit der University of Iowa), um festzustellen, welche der beiden Methoden zur funktionellen Beurteilung der Koronarstenose (FFR und iFR) ihre Messungen bei einem niedrigeren Niveau des mikrovaskulären Widerstands durchführen. Diese Software kann den mikrovaskulären Widerstand in Echtzeit messen.
2. Entwicklung einer neuen Softwareversion zur Erkennung des mikrovaskulären Widerstandsniveaus, basierend nur auf intrakoronaren Drücken ohne Flussanalyse. Dies könnte die Genauigkeit beider druckbasierten Messungen wesentlich verbessern und möglicherweise die Korrelation zwischen druckbasierten Messungen und strömungsbasierten CFR erhöhen.
3. Es sollte der potenzielle Einfluss der endothelialen Dysfunktion und der Plaquemorphologie auf Diskrepanzen zwischen FFR und iFR während der funktionellen Beurteilung der Koronarstenose untersucht werden.
4. Es sollte der Einfluss von Genpolymorphismen auf die endotheliale Dysfunktion untersucht werden

METHODEN Studiendesign Patienten mit stabiler Angina pectoris, die für eine Koronarangiographie geeignet sind, werden für die Studie geeignet sein. Wir planen, 250 Patienten in die Studie einzuschließen (50 vom Allgemeinen Universitätskrankenhaus in Prag und 200 von kooperierenden Zentren).

Funktionsuntersuchungen der Koronararterien. Die Koronarangiographie wird als erstes Verfahren zur Erfassung von Schweregrad und Ausmaß der Koronararteriosklerose durchgeführt. Eine Stenose zwischen 40-80 % (basierend auf CAG) ist für morphologische und funktionelle Untersuchungen geeignet. Combo-Draht (Volcano Corp., USA) zur Druck- und Flussmessung wird hinter der Läsion eingeführt und die Basalindizes werden während der Basalflussbedingungen gemessen: Basalflussgeschwindigkeit, Druckgradient (Pd/Pa), iFR, Pd/Pa während des niedrigsten mikrovaskulärer Widerstand nachgewiesen durch Doppler-Analyse, iMR. Adenosin wird je nach örtlicher Praxis entweder intrakoronar als Bolus (240 µg) oder als Dauerinfusion (140 µg/kg/min) verabreicht. Die Hyperämie-Indizes werden gemessen: maximale Flussgeschwindigkeit, CFR, FFR, HSR (Hyperämie-Stenose-Resistenz). Kooperierende Zentren führen nur Druckmessungen (FFR, iFR, Pd/Pa) durch und senden Rohdaten zur weiteren Analyse (Offline-Berechnung von iFR mit der neuen Software) an das Allgemeine Lehrkrankenhaus in Prag.

Morphologische Untersuchungen der Koronararterien Die morphologische Beurteilung der Läsionen erfolgt mittels OCT (St. Jude Medical, Inc). Der Katheter wird hinter der Stenose platziert. Der Rückzug erfolgt während des Spülens des Kontrastmittels. Die OCT-Messung hilft bei der Auswahl der optimalen Behandlungsstrategie durch die richtige Messung der Lumengröße in einer Läsion und in den Referenzsegmenten. PCI wird gemäß den örtlichen Gepflogenheiten durchgeführt. OCT kann nach dem Verfahren zur Überprüfung der Ergebnisse verwendet werden, aber diese zweite Untersuchung ist nicht Teil des Studiums.

Eine detailliertere Analyse wird anhand der 3D-Gefäßrekonstruktion an der University of Iowa durchgeführt, die ein bekanntes Zentrum für 3D-Koronarrekonstruktion ist. Das wissenschaftliche Team dieser Universität hat zwei US-Patente für die 3D-Koronarrekonstruktion erhalten.

Die Methodik der 3D-Rekonstruktion von Koronararterien Die Zwei-Ebenen-Angiogramme werden unmittelbar vor dem Start des Pullbacks aufgenommen und decken jeweils mindestens einen Herzzyklus ab. Sie werden verwendet, um den Katheterpfad automatisch entlang der erwarteten Rückzugsbahn durch einen dynamischen Programmieransatz zu extrahieren. Aus der bekannten Bildgebungsgeometrie wird für die enddiastolische Herzphase ein genaues 3-D-Modell des Katheterverlaufs innerhalb des jeweiligen Gefäßabschnitts generiert. Bei der OCT-Akquisition gewährleistet der motorisierte Pullback eine konstante Pullback-Geschwindigkeit, wodurch jeder OCT-Bildrahmen an einer bestimmten Stelle auf dem 3-D-Katheterbahnmodell bewertet werden kann. Die relativen und absoluten Orientierungen der OCT-Rahmen werden unter Verwendung eines zuvor berichteten Systems zum Feststellen der absoluten Orientierung in 3-D auf IVUS-Bildern (intravaskulärer Ultraschall) bestimmt. Die Visualisierung basiert auf einer automatisierten Kodierung der abgeleiteten Konturdaten in VRML (Virtual Reality Modeling Language). Aus den Konturdaten lassen sich quantitative Daten wie Lumenabmessungen und Dicke der Plaquekappe ableiten, die im Gegensatz zu herkömmlichen OCT-Rekonstruktionssystemen tatsächlich die Gefäßkrümmung berücksichtigen. Der Raum zwischen benachbarten Konturen wird interpoliert, um ein Volumenelement zu bilden. An Stellen der Plaquekappe ergibt das Integrieren über ein gesamtes Gefäßsegment oder irgendeinen Teil davon das gesamte Plaquekappenvolumen, das von den inneren und äußeren Kappenoberflächen umschlossen ist. Die Quantifizierungswerte können in das VRML-Modell durch Farbcodierung pro Vertex aufgenommen werden, was eine einfache und schnelle visuelle Beurteilung der Läsion oder der Ergebnisse des Eingriffs durch den Arzt ermöglicht.

Endotheliale Scherspannungsanalyse. In den rekonstruierten arteriellen Segmenten wird eine statische Strömungsanalyse (CFD) durchgeführt, um die lokalen fluiddynamischen Eigenschaften entlang des Gefäßsegments zu analysieren.

Untersuchung der endothelialen Dysfunktion. Die endotheliale Dysfunktion wird durch ein System namens EndoPAT (Itamar Medical, Israel) gemessen. EndoPAT verwendet das periphere arterielle Tonsignal (PAT) zur nicht-invasiven Messung arterieller Tonusänderungen in peripheren Arterienbetten17.

Genetische Analyse von Polymorphismen im Gen für HO-1 und ENOS Die DNA des Patienten wird unter Verwendung von Standardtechniken aus peripheren Blutleukozyten isoliert.

Statistische Auswertung Die Daten werden prospektiv in einer Datenbank gespeichert und mit der Software JMP®10.0.0 verarbeitet, Copyright © 2012 SAS (Statistical analysis software) Institute Inc. (http://www.jmp.com) in Zusammenarbeit mit einem professionellen Statistiker.