Prexasertib 和 Olaparib 在晚期实体瘤患者中的联合研究

纳入标准：

• 在任何不被视为常规医疗护理的特定研究程序之前获得的书面知情同意书。
• 对于扩展队列 2 的注册，患者必须患有高级浆液性卵巢癌或输卵管癌，并由 CLIA 认证实验室提供 BRCA1 或 BRCA2 突变的文件。
• 患者必须患有 RECIST 1.1 版可测量的疾病。 可测量疾病被定义为至少一个维度（非淋巴结病灶记录的最长直径和淋巴结病灶的短轴）≥ 20mm (≥ 2cm) 使用常规技术或≥ 10mm (≥ 1cm) 使用螺旋计算机断层扫描 ( CT) 扫描、MRI 或卡尺临床检查。 有关可测量疾病的评估，请参见第 11 节。
• 对先前的治疗线没有限制；但是，由于在进入研究之前接受过治疗（脱发除外），患者必须已经从先前的毒性或不良事件中恢复到合格水平。
• 年龄≥18 岁，由于目前没有关于在 <18 岁患者中使用 prexasertib 联合奥拉帕尼的剂量或不良事件数据，儿童被排除在本研究之外。
• ECOG 性能状态 0-1。 性能状态标准。

• 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/微升
  • 血小板≥100,000/微升
  • 白细胞 (WBC) ≥ 3 x 109/L
  • 血红蛋白 ≥ 10 g/dL
  • 总胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 x 机构 ULN 或 ≤ 5 x 机构 ULN（在肝脏代谢物的情况下）
  • 肌酐≤ 1.5X 机构 ULN 或
  • 对于肌酐水平高于机构正常值的参与者，通过 Cockcroft-Gault 方程得出的肌酐清除率≥60 mL/min。
• prexasertib 和 olaparib 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和有生育能力伴侣的男性患者必须同意在研究开始前、研究参与期间以及研究结束后的 3 个月内使用两种高效的避孕方法（见第 5.5.2 节）完成学业。 根据该方案接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及完成 prexasertib 和奥拉帕尼给药后的 3 个月内使用充分的避孕措施。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 报名参加研究的育龄妇女必须在报名前进行阴性血清妊娠试验。
• 生育能力被定义为未绝经的女性（定义为停止任何外源性激素治疗后闭经≥ 12 个月；50 岁以下女性的 LH 和 FSH 水平处于绝经后范围内；末次月经前 > 12 个月的放射性卵巢切除术; 或化疗引起的绝经，最后一次月经 > 12 个月前）或手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 患者必须愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查。
• 患者必须能够耐受口服药物，并且没有会妨碍奥拉帕尼吸收的胃肠道过程。

排除标准：

• 入组前 3 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的患者。 既往接受过 PARP 抑制剂治疗的患者不会被排除在外。 之前接受过 CHK1 抑制剂治疗的患者将被排除在外。
• 在开始研究治疗后 14 天内接受过大手术的参与者，或未从 14 天前接受的手术效果中恢复到基线状态的参与者。
• 正在接受任何其他研究药物的患者。
• 患有已知脑转移或癌性脑膜炎的患者被排除在该临床试验之外，但脑转移性疾病患者除外，这些患者之前接受过治疗并且在入组前 ≥ 2 个月在 MRI 上保持稳定，没有使用类固醇或抗癫痫药物。 这些患者可由首席研究员酌情决定入组。
• 归因于与 prexasertib 或 olaparib 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 无法控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、无法控制的癫痫发作、过去 3 个月内的心肌梗塞、上腔静脉综合征、不稳定的脊髓压迫（未经治疗和进入研究前至少 28 天不稳定），或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况。 此外，出于患者安全的考虑，首席研究员可酌情排除患有其他共病疾病或代谢功能障碍的患者，这些疾病或代谢功能障碍会使受试者面临治疗并发症的高风险。
• prexasertib 和 olaparib 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 因此，孕妇被排除在本研究之外。 由于使用 prexasertib 和 olaparib 治疗母亲继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此母乳喂养的妇女也被排除在外。
• 由于可能与 prexasertib 和 olaparib 发生药代动力学相互作用，因此接受联合抗逆转录病毒治疗的已知 HIV 阳性参与者不符合条件。 此外，这些参与者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。
• 患有已知活动性乙型或丙型肝炎的参与者。
• 曾接受过同种异体骨髓移植的参与者。
• 不止一张筛查 ECG 上一致的 QTc > 470 毫秒。 具有长 QTc 综合征病史或室性心律失常个人或家族病史的患者将被排除在外。
• 参与研究计划和/或实施的参与者（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）。
• 接受任何强或中度 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的药物或物质的参与者不符合资格。 请参阅第 5.5.1 节了解更多详细信息和所需的清洗期。 由于这些药物的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的列表非常重要，例如 http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx；诸如 Physicians' Desk Reference 之类的医学参考文本也可能提供此信息。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品。
• 有骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病病史的参与者。
• 由于与奥拉帕尼相关的肺部毒性，将排除筛选时扫描有肺炎证据的参与者