Kombinationsundersøgelse af Prexasertib og Olaparib hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke indhentet forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, der ikke betragtes som en del af rutinemæssig lægebehandling.
• For tilmelding til ekspansionskohorte 2 skal patienter have højgradig serøs ovarie- eller æggeledercancer og dokumentation for BRCA1- eller BRCA2-mutation af et CLIA-certificeret laboratorium.
• Patienter skal have målbar sygdom ved RECIST version 1.1. Målbar sygdom er defineret som mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥ 20 mm (≥ 2 cm) med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm (≥ 1 cm) med spiralcomputertomografi ( CT) scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom.
• Der er ingen grænser for tidligere behandlingslinjer; dog skal patienter være kommet sig til egnethedsniveauer fra tidligere toksicitet eller uønskede hændelser som følge af tidligere behandling, før de går ind i undersøgelsen (undtagen alopeci).
• Alder ≥18 år, da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​prexasertib i kombination med olaparib hos patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• ECOG ydeevne status 0-1. PRÆSTATIONSTATUSKRITERIER.

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mikroliter
  • blodplader ≥ 100.000/mikroliter
  • hvide blodlegemer (WBC) ≥ 3 x 109/L
  • hæmoglobin ≥ 10 g/dL
  • total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x institutionel ULN eller ≤ 5 x institutionel ULN i forbindelse med levermets
  • kreatinin ≤ 1,5X institutionel ULN ELLER
  • kreatininclearance ≥60 ml/min ved Cockcroft-Gault-ligning for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal.
• Virkningerne af prexasertib og olaparib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder acceptere at bruge to yderst effektive former for prævention (se afsnit 5.5.2) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og i 3 måneder efter. færdiggørelse af studiet. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 3 måneder efter afslutning af præxasertib og olaparib administration. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Kvinder i den fødedygtige alder, der tilmelder sig undersøgelsen, skal have en negativ serumgraviditetstest før registrering.
• Den fødedygtige potentiale er defineret som kvinder, der ikke er postmenopausale (defineret som amenoréiske i ≥ 12 måneder efter ophør af eksogene hormonbehandlinger; LH- og FSH-niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år; strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation > 12 måneder før eller kemoterapi-induceret menopause med sidste menstruation > 12 måneder før) eller kirurgisk steril (bilateral oophorektomi eller hysterektomi).
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Patienter skal være villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.
• Patienter skal være i stand til at tolerere oral medicin og ikke have gastrointestinale processer, der vil udelukke absorption af olaparib.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen. Patienter, der tidligere har fået PARP-hæmmer, vil ikke blive udelukket. Patienter, der tidligere har fået CHK1-hæmmer, vil blive udelukket.
• Deltagere, der har gennemgået en større operation inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, eller deltagere, der ikke er kommet sig til baseline-status efter virkningerne af operationen, modtog mere end 14 dage før.
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienter med kendte hjernemetastaser eller karcinomatøs meningitis er udelukket fra dette kliniske forsøg, med undtagelse af patienter med metastatisk hjernesygdom, der tidligere er blevet behandlet og forblevet stabil på MR ≥ 2 måneder før indskrivning, uden steroider eller antiepileptiske lægemidler. Disse patienter kan tilmeldes efter hovedforskerens skøn.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som prexasertib eller olaparib.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrollerede anfald, myokardieinfarkt inden for de seneste 3 måneder, superior vena cava syndrom, ustabil rygmarvskompression og (ubehandlet) ustabil i mindst 28 dage før studiestart), eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav. Derudover kan patienter med anden comorbid sygdom eller metabolisk dysfunktion, som ville gøre forsøgspersonen i høj risiko for behandlingskomplikationer, udelukkes efter hovedforskerens skøn af hensyn til patientsikkerheden.
• Virkningerne af prexasertib og olaparib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund er gravide kvinder udelukket fra denne undersøgelse. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med prexasertib og olaparib, er ammende kvinder også udelukket.
• Kendte HIV-positive deltagere på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med prexasertib og olaparib. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
• Deltagere med kendt aktiv hepatitis B eller C.
• Deltagere, der tidligere har modtaget en allogen knoglemarvstransplantation.
• Konsistent QTc > 470 msek på mere end ét screenings-EKG. Patienter med lang QTc-syndrom eller personlig eller familiehistorie med ventrikulære arytmier vil blive udelukket.
• Deltagere med involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet).
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A4, er ikke kvalificerede. Se venligst afsnit 5.5.1 for yderligere detaljer og påkrævede udvaskningsperioder. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt at konsultere en hyppigt opdateret liste som f.eks. http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give disse oplysninger. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Deltagere med en historie med myelodysplastisk syndrom eller akut myeloid leukæmi.
• Deltagere med tegn på pneumonitis på scanninger ved screening vil blive udelukket på grund af pulmonal toksicitet forbundet med olaparib