Kombinasjonsstudie av Prexasertib og Olaparib hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke innhentet før studiespesifikke prosedyrer som ikke anses som en del av rutinemessig medisinsk behandling.
• For påmelding til ekspansjonskohort 2 må pasienter ha høygradig serøs ovarie- eller egglederkreft og dokumentasjon av BRCA1- eller BRCA2-mutasjon av et CLIA-sertifisert laboratorium.
• Pasienter må ha målbar sykdom etter RECIST versjon 1.1. Målbar sykdom er definert som minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥ 20 mm (≥ 2 cm) med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm (≥ 1 cm) med spiral datatomografi ( CT) skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. Se avsnitt 11 for vurdering av målbar sykdom.
• Det er ingen begrensninger på tidligere behandlingslinjer; pasienter må imidlertid ha kommet seg til kvalifikasjonsnivåer fra tidligere toksisitet eller uønskede hendelser som et resultat av tidligere behandling før de går inn i studien (unntatt alopecia).
• Alder ≥18 år, siden det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av prexasertib i kombinasjon med olaparib hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• ECOG ytelsesstatus 0-1. PRESTASJONSSTATUSKRITERIER.

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mikroliter
  • blodplater ≥ 100 000/mikroliter
  • hvite blodlegemer (WBC) ≥ 3 x 109/L
  • hemoglobin ≥ 10 g/dL
  • total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x institusjonell ULN eller ≤ 5 x institusjonell ULN ved levermets
  • kreatinin ≤ 1,5X institusjonell ULN ELLER
  • kreatininclearance ≥60 ml/min ved Cockcroft-Gault-ligningen for deltakere med kreatininnivåer over institusjonell normal.
• Effekten av prexasertib og olaparib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og mannlige pasienter med partnere i fertil alder godta å bruke to svært effektive former for prevensjon (se avsnitt 5.5.2) før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i 3 måneder etter fullføring av studiet. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 3 måneder etter fullført administrering av prexasertib og olaparib. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Kvinner i fertil alder som melder seg på studien må ha en negativ serumgraviditetstest før registrering.
• Fertilitet er definert som kvinner som ikke er postmenopausale (definert som amenoréiske i ≥ 12 måneder etter opphør av eksogene hormonbehandlinger; LH- og FSH-nivåer i postmenopausal området for kvinner under 50 år; stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon > 12 måneder før menstruasjon eller kjemoterapi-indusert menopause med siste menstruasjon > 12 måneder før) eller kirurgisk steril (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Pasienter må være villige og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser.
• Pasienter må kunne tolerere orale medisiner og ikke ha gastrointestinale prosesser som vil forhindre absorpsjon av olaparib.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 3 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) før de gikk inn i studien. Pasienter som tidligere har fått PARP-hemmer vil ikke bli ekskludert. Pasienter som tidligere har fått CHK1-hemmer vil bli ekskludert.
• Deltakere som har gjennomgått større operasjoner innen 14 dager etter oppstart av studiebehandlingen, eller deltakere som ikke har kommet seg til baseline-status fra effektene av operasjonen, fikk mer enn 14 dager før.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Pasienter med kjente hjernemetastaser eller karsinomatøs meningitt er ekskludert fra denne kliniske studien, med unntak av pasienter med hjernemetastatisk sykdom som tidligere har blitt behandlet og holdt seg stabil på MR ≥ 2 måneder før registrering, uten steroider eller antiepileptiske medisiner. Disse pasientene kan bli registrert etter hovedetterforskerens skjønn.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som prexasertib eller olaparib.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrollerte anfall, hjerteinfarkt innen de siste 3 månedene, superior vena cava syndrom, ustabil ryggmargskompresjon og (ubehandlet) ustabil i minst 28 dager før studiestart), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav. I tillegg kan pasienter med annen komorbid sykdom eller metabolsk dysfunksjon som vil gjøre pasienten med høy risiko for behandlingskomplikasjoner ekskluderes etter hovedetterforskerens skjønn av hensyn til pasientsikkerheten.
• Effekten av prexasertib og olaparib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn er gravide kvinner ekskludert fra denne studien. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med prexasertib og olaparib, er ammende kvinner også ekskludert.
• Kjente HIV-positive deltakere på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med prexasertib og olaparib. I tillegg har disse deltakerne økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Deltakere med kjent aktiv hepatitt B eller C.
• Deltakere som har mottatt en tidligere allogen benmargstransplantasjon.
• Konsekvent QTc > 470 msek på mer enn ett screening-EKG. Pasienter med lang QTc-syndrom eller personlig eller familiehistorie med ventrikulære arytmier vil bli ekskludert.
• Deltakere med involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet).
• Deltakere som får medisiner eller stoffer som er sterke eller moderate hemmere eller indusere av CYP3A4 er ikke kvalifisert. Se avsnitt 5.5.1 for ytterligere detaljer og nødvendige utvaskingsperioder. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Deltakere med en historie med myelodysplastisk syndrom eller akutt myeloisk leukemi.
• Deltakere med tegn på pneumonitt på skanninger ved screening vil bli ekskludert på grunn av lungetoksisitet assosiert med olaparib