Kombinovaná studie prexasertibu a olaparibu u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas získaný před jakýmikoli postupy specifickými pro studii, které nejsou považovány za součást běžné lékařské péče.
• Pro zařazení do expanzní kohorty 2 musí mít pacientky serózní karcinom vaječníků nebo vejcovodů vysokého stupně a dokumentaci mutace BRCA1 nebo BRCA2 laboratoří certifikovanou CLIA.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1. Měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jeden rozměr (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin) jako ≥ 20 mm (≥ 2 cm) s konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm (≥ 1 cm) se spirální počítačovou tomografií ( CT) sken, MRI nebo posuvné měřítko klinickým vyšetřením. Viz oddíl 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Neexistují žádná omezení na předchozí linie terapie; pacienti se však před vstupem do studie musí zotavit na úrovně způsobilosti z předchozí toxicity nebo nežádoucích příhod v důsledku předchozí léčby (kromě alopecie).
• Věk ≥18 let, protože v současnosti nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití prexasertibu v kombinaci s olaparibem u pacientů ve věku < 18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• Stav výkonu ECOG 0-1. KRITÉRIA STAVU VÝKONU.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mikrolitr
  • krevní destičky ≥ 100 000/mikrolitr
  • bílých krvinek (WBC) ≥ 3 x 109/l
  • hemoglobin ≥ 10 g/dl
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x ústavní ULN nebo ≤ 5 x ústavní ULN v nastavení jaterních met
  • kreatinin ≤ 1,5X ústavní ULN OR
  • clearance kreatininu ≥60 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Účinky prexasertibu a olaparibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce (viz oddíl 5.5.2) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení. ukončení studia. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po dokončení podávání prexasertibu a olaparibu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Ženy ve fertilním věku zapsané do studie musí mít před registrací negativní těhotenský test v séru.
• Plodný potenciál je definován jako ženy, které nejsou postmenopauzální (definované jako amenoreické ≥ 12 měsíců po ukončení jakékoli exogenní hormonální léčby; hladiny LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí u žen mladších 50 let; radiací indukovaná ooforektomie s poslední menstruací > 12 měsíců před nebo chemoterapií indukovaná menopauza s poslední menstruací > 12 měsíců před) nebo chirurgicky sterilní (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie).
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
• Pacienti musí být schopni tolerovat perorální léky a nesmí mít gastrointestinální procesy, které by bránily vstřebávání olaparibu.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 3 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie. Pacienti, kteří dříve užívali inhibitor PARP, nebudou vyloučeni. Pacienti, kteří dříve užívali inhibitor CHK1, budou vyloučeni.
• Účastníci, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok do 14 dnů od zahájení studijní léčby, nebo účastníci, kteří se nezotabili na výchozí stav z účinků chirurgického zákroku, obdrželi více než 14 dnů před.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Pacienti se známými mozkovými metastázami nebo karcinomatózní meningitidou jsou z této klinické studie vyloučeni, s výjimkou pacientů s mozkovým metastatickým onemocněním, kteří byli dříve léčeni a zůstali stabilní na MRI ≥ 2 měsíce před zařazením, bez steroidů nebo antiepileptik. Tito pacienti mohou být zařazeni podle uvážení hlavního zkoušejícího.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako prexasertib nebo olaparib.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, nekontrolované záchvaty, infarkt myokardu během posledních 3 měsíců, syndrom horní duté žíly, nestabilní komprese míchy (neléčená a nestabilní po dobu alespoň 28 dnů před vstupem do studie) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků. Kromě toho mohou být podle uvážení hlavního zkoušejícího v zájmu bezpečnosti pacientů vyloučeni pacienti s jiným přidruženým onemocněním nebo metabolickou dysfunkcí, která by u subjektu vystavila vysoké riziko komplikací léčby.
• Účinky prexasertibu a olaparibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu jsou těhotné ženy z této studie vyloučeny. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky prexasertibem a olaparibem, jsou vyloučeny také kojící ženy.
• Známí HIV pozitivní účastníci na kombinované antiretrovirové terapii nejsou vhodní z důvodu potenciálu farmakokinetických interakcí s prexasertibem a olaparibem. Kromě toho jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Účastníci se známou aktivní hepatitidou B nebo C.
• Účastníci, kteří podstoupili předchozí alogenní transplantaci kostní dřeně.
• Konzistentní QTc > 470 ms na více než jednom screeningovém EKG. Pacienti s anamnézou syndromu dlouhého QTc nebo s osobní či rodinnou anamnézou komorových arytmií budou vyloučeni.
• Účastníci zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie).
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, nejsou způsobilí. Další podrobnosti a požadované doby vymývání naleznete v části 5.5.1. Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně nahlížet do často aktualizovaného seznamu, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Účastníci s anamnézou myelodysplastického syndromu nebo akutní myeloidní leukémie.
• Účastníci s průkazem pneumonitidy na skenech při screeningu budou vyloučeni kvůli plicní toxicitě spojené s olaparibem