Kombinationsstudie av Prexasertib och Olaparib hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke erhållits före eventuella studiespecifika procedurer som inte anses vara en del av rutinsjukvård.
• För inskrivning till expansionskohort 2 måste patienter ha höggradig serös äggstockscancer eller äggledarcancer och dokumentation av BRCA1- eller BRCA2-mutation av ett CLIA-certifierat labb.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST version 1.1. Mätbar sjukdom definieras som minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥ 20 mm (≥ 2 cm) med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm (≥ 1 cm) med spiraldatortomografi ( CT) skanning, MRI eller bromsok genom klinisk undersökning. Se avsnitt 11 för bedömning av mätbar sjukdom.
• Det finns inga begränsningar för tidigare behandlingslinjer; dock måste patienter ha återhämtat sig till lämplighetsnivåer från tidigare toxicitet eller biverkningar som ett resultat av tidigare behandling innan de påbörjade studien (förutom alopeci).
• Ålder ≥18 år, eftersom inga doserings- eller biverkningsdata finns tillgängliga för användning av prexasertib i kombination med olaparib hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie.
• ECOG prestandastatus 0-1. PRESTANDA STATUSKRITERIER.

• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mikroliter
  • trombocyter ≥ 100 000/mikroliter
  • vita blodkroppar (WBC) ≥ 3 x 109/L
  • hemoglobin ≥ 10 g/dL
  • total bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x institutionell ULN eller ≤ 5 x institutionell ULN vid levermets
  • kreatinin ≤ 1,5X institutionell ULN ELLER
  • kreatininclearance ≥60 ml/min enligt Cockcroft-Gaults ekvation för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal.
• Effekterna av prexasertib och olaparib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och manliga patienter med partners i fertil ålder gå med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel (se avsnitt 5.5.2) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 3 månader efter avslutad studie. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och i 3 månader efter avslutad administrering av prexasertib och olaparib. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Kvinnor i fertil ålder som anmäler sig till studien måste ha ett negativt serumgraviditetstest före registrering.
• Fertilitet definieras som kvinnor som inte är postmenopausala (definierade som amenorroiska i ≥ 12 månader efter upphörande av någon exogen hormonbehandling; LH- och FSH-nivåer i det postmenopausala intervallet för kvinnor under 50 år; strålningsinducerad ooforektomi med sista menstruation > 12 månader före menstruation eller kemoterapi-inducerad klimakteriet med sista menstruation > 12 månader före) eller kirurgiskt steril (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Patienter måste vara villiga och kunna följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar.
• Patienter måste kunna tolerera orala mediciner och inte ha gastrointestinala processer som skulle förhindra absorption av olaparib.

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 3 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien. Patienter som tidigare har fått PARP-hämmare kommer inte att uteslutas. Patienter som tidigare har fått CHK1-hämmare kommer att exkluderas.
• Deltagare som har genomgått en större operation inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling, eller deltagare som inte har återhämtat sig till baslinjestatus från effekterna av operationen, fick mer än 14 dagar innan.
• Patienter som får andra undersökningsmedel.
• Patienter med kända hjärnmetastaser eller karcinomatös meningit utesluts från denna kliniska prövning, med undantag för patienter med hjärnmetastaserande sjukdom som tidigare har behandlats och förblivit stabil på MRT ≥ 2 månader före inskrivning, utan steroider eller antiepileptiska läkemedel. Dessa patienter kan skrivas in efter huvudutredarens gottfinnande.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som prexasertib eller olaparib.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, okontrollerade anfall, hjärtinfarkt under de senaste 3 månaderna, superior vena cava syndrom, instabil ryggmärgskompression och (obehandlad ryggmärgskompression) instabil i minst 28 dagar före studiestart), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven. Dessutom kan patienter med annan komorbid sjukdom eller metabol funktionsstörning som skulle göra patienten med hög risk för behandlingskomplikationer uteslutas efter huvudutredarens gottfinnande i patientsäkerhetens intresse.
• Effekterna av prexasertib och olaparib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning utesluts gravida kvinnor från denna studie. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med prexasertib och olaparib, utesluts även ammande kvinnor.
• Kända HIV-positiva deltagare på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med prexasertib och olaparib. Dessutom löper dessa deltagare en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
• Deltagare med känd aktiv hepatit B eller C.
• Deltagare som har fått en tidigare allogen benmärgstransplantation.
• Konsekvent QTc > 470 msek på mer än ett screening-EKG. Patienter med lång QTc-syndrom eller personlig eller familjehistoria med ventrikulära arytmier kommer att exkluderas.
• Deltagare med delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen).
• Deltagare som får någon medicin eller substans som är starka eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A4 är inte berättigade. Se avsnitt 5.5.1 för ytterligare detaljer och nödvändiga tvättningsperioder. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras, är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinska referenstexter som läkarskrivarreferensen kan också ge denna information. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Deltagare med en historia av myelodysplastiskt syndrom eller akut myeloid leukemi.
• Deltagare med tecken på pneumonit på skanningar vid screening kommer att uteslutas på grund av lungtoxicitet associerad med olaparib