Prexasertib és Olaparib kombinációs vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Írásbeli, tájékozott beleegyezés, amelyet minden olyan vizsgálat-specifikus eljárás előtt szereztek, amely nem tekinthető a rutin orvosi ellátás részének.
• A 2. bővítési csoportba való beiratkozáshoz a betegeknek magas fokú savós petefészek- vagy petevezetékrákban kell szenvedniük, és a BRCA1- vagy BRCA2-mutációt egy CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumnak kell dokumentálnia.
• A betegeknek a RECIST 1.1-es verziója szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük. A mérhető betegség legalább egy dimenzió (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövid tengely) legalább 20 mm (≥ 2 cm) hagyományos technikákkal vagy ≥ 10 mm (≥ 1 cm) spirális számítógépes tomográfia esetén ( CT) vizsgálat, MRI vagy tolómérők klinikai vizsgálattal. Lásd a 11. szakaszt a mérhető betegség értékeléséhez.
• Nincsenek korlátozások a korábbi terápiás vonalakra; mindazonáltal a betegeknek a korábbi kezelés eredményeként a korábbi toxicitásból vagy nemkívánatos eseményekből a vizsgálatba való belépés előtti alkalmassági szintre kell helyreállniuk (kivéve az alopecia).
• Életkor ≥18 év, mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a prexasertib és az olaparib kombinációs alkalmazásáról 18 év alatti betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• ECOG teljesítmény állapota 0-1. TELJESÍTMÉNY ÁLLAPOT KRITÉRIUMAI.

• A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mikroliter
  • vérlemezkék ≥ 100 000/mikroliter
  • fehérvérsejtek (WBC) ≥ 3 x 109/l
  • hemoglobin ≥ 10 g/dl
  • összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x intézményi ULN vagy ≤ 5 x intézményi ULN májbetegségek esetén
  • kreatinin ≤ az intézményi ULN 1,5-szerese VAGY
  • kreatinin-clearance ≥60 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján az intézményi normálisnál magasabb kreatininszinttel rendelkező résztvevők esetében.
• A prexasertib és az olaparib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes nőknek és a fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfi betegeknek bele kell állapodniuk két rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma használatába (lásd az 5.5.2. pontot) a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és azt követően 3 hónapig. tanulmány befejezése. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a prexasertib és az olaparib beadása után 3 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A vizsgálatba beiratkozó, fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a regisztráció előtt.
• Fogamzóképesnek minősülnek azok a nők, akik nem posztmenopauzában vannak (amenorrhoeásként definiálják ≥ 12 hónapig bármilyen exogén hormonkezelés abbahagyását követően; LH- és FSH-szint a posztmenopauzás tartományban 50 év alatti nőknél; sugárzás okozta peteeltávolítás, az utolsó menstruáció előtt > 12 hónap vagy kemoterápia által kiváltott menopauza, amikor az utolsó menstruáció több mint 12 hónappal korábban történt, vagy műtétileg steril (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás).
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a protokollnak a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, valamint a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat.
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszerek tolerálására, és nem kell olyan gyomor-bélrendszeri folyamatokban szenvedniük, amelyek megakadályoznák az olaparib felszívódását.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik kemoterápiában vagy radioterápiában részesültek 3 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 héten belül) a vizsgálatba való bekapcsolódást megelőzően. Azok a betegek, akik korábban PARP-gátlót kaptak, nem zárhatók ki. Azok a betegek, akik korábban CHK1-gátlót kaptak, kizárásra kerülnek.
• Azok a résztvevők, akiken a vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül jelentős műtéten estek át, vagy azok a résztvevők, akik nem álltak helyre a műtét hatásai miatt, több mint 14 nappal korábban kaptak műtétet.
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
• Az ismert agyi metasztázisokkal vagy karcinómás agyhártyagyulladással rendelkező betegeket kizárták ebből a klinikai vizsgálatból, kivéve azokat az agyi metasztatikus betegségben szenvedő betegeket, akiket korábban már kezeltek, és szteroidok vagy epilepszia elleni gyógyszerek nélkül ≥ 2 hónappal az MRI-n stabilak maradtak. Ezeket a betegeket a vizsgálatvezető belátása szerint lehet bevonni.
• A prexasertibhez vagy az olaparibhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart, kontrollálatlan görcsrohamokat, szívinfarktust az elmúlt 3 hónapban, superior vena cava szindrómát, instabil gerincvelő kompressziót (kezeletlen és instabil legalább 28 napig a tanulmányba való belépés előtt), vagy olyan pszichiátriai betegség/szociális helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést. Ezen túlmenően, a betegbiztonság érdekében a vizsgálatvezető belátása szerint kizárhatók azok a betegek, akik más társbetegségben vagy metabolikus diszfunkcióban szenvednek, ami miatt az alany nagy kockázatot jelent a kezelési szövődményekre.
• A prexasertib és az olaparib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a terhes nőket kizárják ebből a vizsgálatból. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya prexasertib- és olaparib-kezelése miatt, a szoptató nők szintén kizártak.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő ismert HIV-pozitív résztvevők nem jogosultak a prexasertib és az olaparib közötti farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a résztvevőknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket.
• Azok a résztvevők, akiknél ismert aktív hepatitis B vagy C.
• Résztvevők, akik korábban allogén csontvelő-transzplantáción estek át.
• Konzisztens QTc > 470 msec egynél több szűrési EKG-n. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében hosszú QTc-szindrómát, vagy személyes vagy családi anamnézisében kamrai aritmiák szerepeltek, kizárásra kerülnek.
• A vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában részt vevő résztvevők (az AstraZeneca személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre egyaránt vonatkozik).
• Azok a résztvevők, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erős vagy mérsékelten gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et, nem jogosultak. További részletekért és a szükséges kimosódási időszakokért lásd az 5.5.1. szakaszt. Mivel ezeknek a szereknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen olvassa el a gyakran frissített listákat, például: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; az orvosi referenciaszövegek, például a Physicians' Desk Reference is megadhatják ezt az információt. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék.
• Olyan résztvevők, akiknek a kórelőzményében myelodysplasiás szindróma vagy akut mieloid leukémia szerepel.
• Azok a résztvevők, akiknél a szűrés során tüdőgyulladást mutattak ki, kizárásra kerülnek az olaparibhoz kapcsolódó tüdőtoxicitás miatt