Badanie skojarzone preksasertybu i olaparybu u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda uzyskana przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem, które nie są uważane za część rutynowej opieki medycznej.
• W celu włączenia do kohorty rozszerzonej 2 pacjentki muszą mieć surowiczego raka jajnika lub jajowodu o wysokim stopniu złośliwości oraz udokumentowaną mutację BRCA1 lub BRCA2 przez laboratorium certyfikowane przez CLIA.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według RECIST w wersji 1.1. Mierzalną chorobę definiuje się jako co najmniej jeden wymiar (najdłuższa rejestrowana średnica w przypadku zmian bezwęzłowych i krótsza oś w przypadku zmian w węzłach) wynoszący ≥ 20 mm (≥ 2 cm) w przypadku technik konwencjonalnych lub ≥ 10 mm (≥ 1 cm) w przypadku spiralnej tomografii komputerowej ( tomografia komputerowa), rezonans magnetyczny lub suwmiarka na podstawie badania klinicznego. Patrz rozdział 11 w celu oceny mierzalnej choroby.
• Nie ma ograniczeń co do wcześniejszych linii terapii; jednakże, przed włączeniem do badania pacjenci muszą powrócić do poziomów kwalifikujących po wcześniejszej toksyczności lub zdarzeniach niepożądanych w wyniku wcześniejszego leczenia (z wyjątkiem łysienia).
• Wiek ≥18 lat, ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania preksasertybu w skojarzeniu z olaparybem u pacjentów w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania.
• Stan wydajności ECOG 0-1. KRYTERIA STATUSU WYDAJNOŚCI.

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mikrolitr
  • płytki krwi ≥ 100 000/mikrolitr
  • krwinki białe (WBC) ≥ 3 x 109/l
  • hemoglobina ≥ 10 g/dl
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • AspAT(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x GGN w placówce lub ≤5 x GGN w placówce w przypadku chorób wątroby
  • kreatynina ≤ 1,5X ULN w placówce OR
  • klirens kreatyniny ≥60 ml/min według równania Cockcrofta-Gaulta dla uczestników ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce.
• Wpływ preksasertybu i olaparybu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i pacjenci płci męskiej mający partnerów w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji (patrz punkt 5.5.2) przed włączeniem do badania, w czasie trwania udziału w badaniu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. ukończenie studiów. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i przez 3 miesiące po zakończeniu podawania preksasertybu i olaparybu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Kobiety w wieku rozrodczym zgłaszające się na badanie muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed rejestracją.
• Zdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako kobiety, które nie są po menopauzie (zdefiniowane jako brak miesiączki przez ≥ 12 miesięcy po zaprzestaniu jakiejkolwiek egzogennej terapii hormonalnej; poziomy LH i FSH w zakresie pomenopauzalnym dla kobiet poniżej 50. roku życia; wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 12 miesięcy przed lub menopauza wywołana chemioterapią z ostatnią miesiączką > 12 miesięcy wcześniej) lub chirurgicznie jałowe (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań.
• Pacjenci muszą być w stanie tolerować leki doustne i nie mogą występować procesy żołądkowo-jelitowe, które wykluczałyby wchłanianie olaparybu.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej inhibitor PARP, nie zostaną wykluczeni. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej inhibitor CHK1, zostaną wykluczeni.
• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub uczestnicy, którzy nie wrócili do stanu wyjściowego po efektach operacji przeprowadzonej ponad 14 dni wcześniej.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni z tego badania klinicznego, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do mózgu, którzy byli wcześniej leczeni i pozostawali stabilni w badaniu MRI ≥ 2 miesiące przed włączeniem do badania, bez sterydów ani leków przeciwpadaczkowych. Pacjenci ci mogą zostać włączeni według uznania głównego badacza.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do preksasertybu lub olaparybu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, niekontrolowane drgawki, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, zespół żyły głównej górnej, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego (nieleczony i niestabilna przez co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem badania) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania. Ponadto, według uznania głównego badacza, w interesie bezpieczeństwa pacjentów, wykluczenie pacjentów z innymi chorobami współistniejącymi lub dysfunkcjami metabolicznymi, które narażałyby pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia, może zostać wykluczone.
• Wpływ preksasertybu i olaparybu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki preksasertybem i olaparybem, kobiety karmiące piersią są również wykluczone.
• Znani uczestnicy HIV-pozytywni stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z preksasertibem i olaparybem. Ponadto ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego.
• Uczestnicy ze znanym aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C.
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.
• Spójny odstęp QTc > 470 ms na więcej niż jednym badaniu przesiewowym EKG. Pacjenci z zespołem wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie lub osobistą lub rodzinną historią komorowych zaburzeń rytmu zostaną wykluczeni.
• Uczestnicy zaangażowani w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego).
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się. Więcej szczegółów i wymagane okresy wymywania znajdują się w sekcji 5.5.1. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną listę, taką jak http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również zawierać te informacje. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Uczestnicy z historią zespołu mielodysplastycznego lub ostrej białaczki szpikowej.
• Uczestnicy z objawami zapalenia płuc na skanach podczas badania przesiewowego zostaną wykluczeni z powodu toksyczności płucnej związanej z olaparybem