Estudo de Combinação de Prexasertib e Olaparib em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo não considerado parte dos cuidados médicos de rotina.
• Para inscrição na coorte de expansão 2, os pacientes devem ter câncer de ovário ou trompa de falópio seroso de alto grau e documentação de mutação BRCA1 ou BRCA2 por um laboratório certificado pela CLIA.
• Os pacientes devem ter doença mensurável pelo RECIST versão 1.1. Doença mensurável é definida como pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥ 20mm (≥ 2cm) com técnicas convencionais ou como ≥ 10mm (≥ 1cm) com tomografia computadorizada espiral ( tomografia computadorizada), ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico. Consulte a Seção 11 para a avaliação da doença mensurável.
• Não há limites nas linhas anteriores de terapia; no entanto, os pacientes devem ter recuperado os níveis de elegibilidade de toxicidade anterior ou eventos adversos como resultado de tratamento anterior antes de entrar no estudo (exceto alopecia).
• Idade ≥18 anos, como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de prexasertibe em combinação com olaparibe em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.
• Status de desempenho ECOG 0-1. CRITÉRIOS DE STATUS DE DESEMPENHO.

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/microlitros
  • plaquetas ≥ 100.000/microlitros
  • glóbulos brancos (WBC) ≥ 3 x 109/L
  • hemoglobina ≥ 10 g/dL
  • bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x LSN institucional ou ≤ 5 x LSN institucional no contexto de mets hepáticos
  • creatinina ≤ 1,5X LSN institucional OU
  • depuração de creatinina ≥60 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Os efeitos de prexasertib e olaparib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo, mulheres com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar devem concordar em usar duas formas altamente eficazes de contracepção (consulte a Seção 5.5.2) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 3 meses após conclusão do estudo. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e por 3 meses após a conclusão da administração de prexasertib e olaparib. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• As mulheres com potencial para engravidar que se inscrevem no estudo devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes do registro.
• O potencial para engravidar é definido como mulheres que não estão na pós-menopausa (definidas como amenorréicas por ≥ 12 meses após a interrupção de qualquer tratamento hormonal exógeno; níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos; ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 12 meses antes ; ou menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação > 12 meses antes) ou cirurgicamente estéril (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar medicamentos orais e não ter processos gastrointestinais que impeçam a absorção de olaparibe.

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo. Os pacientes que receberam inibidor de PARP anteriormente não serão excluídos. Os pacientes que receberam inibidor de CHK1 anteriormente serão excluídos.
• Participantes que foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo, ou participantes que não se recuperaram do estado inicial dos efeitos da cirurgia receberam mais de 14 dias antes.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou meningite carcinomatosa são excluídos deste ensaio clínico, com exceção de pacientes com doença metastática cerebral que foram previamente tratados e permaneceram estáveis ​​na ressonância magnética ≥ 2 meses antes da inscrição, sem esteroides ou medicamentos antiepilépticos. Esses pacientes podem ser inscritos a critério do Investigador Principal.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao prexasertib ou olaparib.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, convulsões não controladas, infarto do miocárdio nos últimos 3 meses, síndrome da veia cava superior, compressão instável da medula espinhal (não tratada e instável por pelo menos 28 dias antes da entrada no estudo) ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo. Além disso, pacientes com outras doenças comórbidas ou disfunção metabólica que tornariam o sujeito em alto risco de complicações do tratamento podem ser excluídos a critério do Investigador Principal no interesse da segurança do paciente.
• Os efeitos de prexasertib e olaparib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo, gestantes foram excluídas deste estudo. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com prexasertib e olaparib, as mulheres que amamentam também são excluídas.
• Participantes HIV-positivos conhecidos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com prexasertib e olaparib. Além disso, esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.
• Participantes com hepatite B ou C ativa conhecida.
• Participantes que receberam um transplante alogênico de medula óssea anterior.
• QTc consistente > 470 ms em mais de um ECG de triagem. Serão excluídos pacientes com história de síndrome do QTc longo ou história pessoal ou familiar de arritmias ventriculares.
• Participantes com envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores fortes ou moderados do CYP3A4 não são elegíveis. Consulte a Seção 5.5.1 para obter mais detalhes e os períodos de lavagem necessários. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• Participantes com histórico de síndrome mielodisplásica ou leucemia mielóide aguda.
• Participantes com evidência de pneumonite em exames de triagem serão excluídos devido a toxicidade pulmonar associada ao olaparibe