Kombinationsstudie von Prexasertib und Olaparib bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung, die vor allen studienspezifischen Verfahren eingeholt wurde, die nicht als Teil der routinemäßigen medizinischen Versorgung gelten.
• Für die Aufnahme in die Expansionskohorte 2 müssen die Patientinnen an hochgradigem serösem Eierstock- oder Eileiterkrebs leiden und eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation durch ein CLIA-zertifiziertes Labor dokumentieren.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST Version 1.1 haben. Eine messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht-nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm (≥ 2 cm) mit konventionellen Techniken oder als ≥ 10 mm (≥ 1 cm) mit Spiral-Computertomographie ( CT)-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung. Siehe Abschnitt 11 zur Bewertung messbarer Erkrankungen.
• Es gibt keine Einschränkungen für vorherige Therapielinien; Die Patienten müssen sich jedoch von früheren Toxizitäten oder unerwünschten Ereignissen als Folge einer früheren Behandlung vor Aufnahme der Studie (außer Alopezie) auf die Eignungsniveaus erholt haben.
• Alter ≥ 18 Jahre, da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Prexasertib in Kombination mit Olaparib bei Patienten < 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1. KRITERIEN FÜR DEN LEISTUNGSSTATUS.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/Mikroliter
  • Blutplättchen ≥ 100.000/Mikroliter
  • weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 3 x 109/l
  • Hämoglobin ≥ 10 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutioneller ULN oder ≤ 5 x institutioneller ULN im Rahmen von Lebermessungen
  • Kreatinin ≤ 1,5-facher institutioneller ULN ODER
  • Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min nach Cockcroft-Gault-Gleichung für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.
• Die Auswirkungen von Prexasertib und Olaparib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen sich gebärfähige Frauen und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern verpflichten, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate danach zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung (siehe Abschnitt 5.5.2) anzuwenden Abschluss des Studiums. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen sich außerdem bereit erklären, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach Abschluss der Prexasertib- und Olaparib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die sich für die Studie anmelden, müssen vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Gebärfähig ist definiert als Frauen, die nicht postmenopausal sind (definiert als amenorrhoisch für ≥ 12 Monate nach Beendigung jeglicher exogener Hormonbehandlungen; LH- und FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50; strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation > 12 Monate zuvor). oder chemotherapieinduzierter Menopause mit letzter Menstruation > 12 Monate zuvor) oder chirurgisch steril (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie).
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu vertragen und dürfen keine gastrointestinalen Prozesse haben, die die Resorption von Olaparib ausschließen würden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Aufnahme der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben. Patienten, die zuvor einen PARP-Hemmer erhalten haben, werden nicht ausgeschlossen. Patienten, die zuvor einen CHK1-Hemmer erhalten haben, werden ausgeschlossen.
• Teilnehmer, die sich innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen haben, oder Teilnehmer, die sich von den Auswirkungen der mehr als 14 Tage zuvor erhaltenen Operation nicht auf den Ausgangsstatus erholt haben.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen oder karzinomatöser Meningitis sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, mit Ausnahme von Patienten mit Hirnmetastasen, die zuvor behandelt wurden und im MRT ≥ 2 Monate vor der Aufnahme stabil blieben, ohne Steroide oder Antiepileptika. Diese Patienten können nach Ermessen des Hauptprüfarztes aufgenommen werden.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Prexasertib oder Olaparib zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, unkontrollierte Krampfanfälle, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate, Vena-cava-superior-Syndrom, instabile Rückenmarkskompression (unbehandelt und mindestens 28 Tage vor Studieneintritt instabil) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Darüber hinaus können Patienten mit anderen komorbiden Erkrankungen oder Stoffwechselstörungen, die das Subjekt einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen würden, nach Ermessen des Hauptprüfarztes im Interesse der Patientensicherheit ausgeschlossen werden.
• Die Auswirkungen von Prexasertib und Olaparib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund sind schwangere Frauen von dieser Studie ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter mit Prexasertib und Olaparib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sind stillende Frauen ebenfalls ausgeschlossen.
• Bekannte HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Prexasertib und Olaparib nicht zugelassen. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden.
• Teilnehmer mit bekannter aktiver Hepatitis B oder C.
• Teilnehmer, die zuvor eine allogene Knochenmarktransplantation erhalten haben.
• Konsistente QTc > 470 ms bei mehr als einem Screening-EKG. Patienten mit Long-QTc-Syndrom in der Vorgeschichte oder persönlicher oder familiärer Vorgeschichte von ventrikulären Arrhythmien werden ausgeschlossen.
• Teilnehmer, die an der Planung und/oder Durchführung der Studie beteiligt sind (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke oder mäßige Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Weitere Einzelheiten und erforderliche Auswaschzeiten finden Sie in Abschnitt 5.5.1. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Teilnehmer mit myelodysplastischem Syndrom oder akuter myeloischer Leukämie in der Vorgeschichte.
• Teilnehmer mit Anzeichen einer Pneumonitis auf Scans beim Screening werden aufgrund von Lungentoxizitäten im Zusammenhang mit Olaparib ausgeschlossen