Estudio de combinación de prexasertib y olaparib en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento específico del estudio que no se considere parte de la atención médica de rutina.
• Para inscribirse en la cohorte de expansión 2, los pacientes deben tener cáncer seroso de ovario o de trompa de Falopio de alto grado y documentación de mutación BRCA1 o BRCA2 por parte de un laboratorio certificado por CLIA.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible por RECIST versión 1.1. La enfermedad medible se define como al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar para lesiones no ganglionares y eje corto para lesiones ganglionares) como ≥ 20 mm (≥ 2 cm) con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm (≥ 1 cm) con tomografía computarizada espiral ( tomografía computarizada, resonancia magnética o calibres por examen clínico. Consulte la Sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible.
• No hay límites en las líneas de terapia anteriores; sin embargo, los pacientes deben haberse recuperado a niveles de elegibilidad de toxicidad previa o eventos adversos como resultado de un tratamiento previo antes de ingresar al estudio (excepto alopecia).
• Edad ≥ 18 años, ya que actualmente no hay datos disponibles sobre la dosificación o eventos adversos sobre el uso de prexasertib en combinación con olaparib en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional ECOG 0-1. CRITERIOS DEL ESTADO DE DESEMPEÑO.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/microlitros
  • plaquetas ≥ 100.000/microlitros
  • glóbulos blancos (WBC) ≥ 3 x 109/L
  • hemoglobina ≥ 10 g/dl
  • bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x ULN institucional o ≤ 5 x ULN institucional en el contexto de metanfetaminas hepáticas
  • creatinina ≤ 1.5X ULN institucional O
  • aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Se desconocen los efectos de prexasertib y olaparib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los pacientes masculinos con parejas en edad fértil deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos (consulte la Sección 5.5.2) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 3 meses posteriores. finalización del estudio. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización de la administración de prexasertib y olaparib. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Las mujeres en edad fértil que se inscriban en el estudio deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes del registro.
• El potencial fértil se define como mujeres que no son posmenopáusicas (definidas como amenorreicas durante ≥ 12 meses después de la interrupción de cualquier tratamiento hormonal exógeno; niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años; ovariectomía inducida por radiación con última menstruación > 12 meses antes , o menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación > 12 meses antes) o estéril quirúrgicamente (ooforectomía bilateral o histerectomía).
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
• Los pacientes deben poder tolerar los medicamentos orales y no tener procesos gastrointestinales que impidan la absorción de olaparib.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio. No se excluirán los pacientes que hayan recibido un inhibidor de PARP anteriormente. Se excluirán los pacientes que hayan recibido previamente un inhibidor de CHK1.
• Participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio, o participantes que no se hayan recuperado al estado inicial de los efectos de la cirugía recibida más de 14 días antes.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Los pacientes con metástasis cerebral conocida o meningitis carcinomatosa están excluidos de este ensayo clínico, con la excepción de los pacientes con enfermedad metastásica cerebral que hayan sido tratados previamente y permanecieron estables en la resonancia magnética ≥ 2 meses antes de la inscripción, sin esteroides ni medicamentos antiepilépticos. Estos pacientes pueden inscribirse a discreción del investigador principal.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a prexasertib u olaparib.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, convulsiones no controladas, infarto de miocardio en los últimos 3 meses, síndrome de la vena cava superior, compresión inestable de la médula espinal (no tratada y inestable durante al menos 28 días antes del ingreso al estudio), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Además, los pacientes con otras enfermedades comórbidas o disfunción metabólica que pondrían al sujeto en alto riesgo de complicaciones del tratamiento pueden ser excluidos a discreción del investigador principal en interés de la seguridad del paciente.
• Se desconocen los efectos de prexasertib y olaparib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con prexasertib y olaparib, las mujeres que amamantan también están excluidas.
• Los participantes seropositivos conocidos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con prexasertib y olaparib. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea.
• Participantes con hepatitis B o C activa conocida.
• Participantes que han recibido un trasplante alogénico de médula ósea anterior.
• QTc constante > 470 mseg en más de un ECG de detección. Se excluirán los pacientes con antecedentes de síndrome de QTc largo o antecedentes personales o familiares de arritmias ventriculares.
• Participantes con participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio).
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes o moderados de CYP3A4 no son elegibles. Consulte la Sección 5.5.1 para obtener más detalles y los períodos de lavado requeridos. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica, como Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Participantes con antecedentes de síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda.
• Los participantes con evidencia de neumonitis en las exploraciones en la selección serán excluidos debido a las toxicidades pulmonares asociadas con olaparib.