Studio di combinazione di Prexasertib e Olaparib in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio non considerata parte delle cure mediche di routine.
• Per l'arruolamento nella coorte di espansione 2, i pazienti devono avere un carcinoma ovarico sieroso o delle tube di Falloppio di alto grado e la documentazione della mutazione BRCA1 o BRCA2 da parte di un laboratorio certificato CLIA.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1. La malattia misurabile è definita come almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥ 20 mm (≥ 2 cm) con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm (≥ 1 cm) con tomografia computerizzata spirale ( TAC), risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. Vedere la Sezione 11 per la valutazione della malattia misurabile.
• Non ci sono limiti alle precedenti linee di terapia; tuttavia, i pazienti devono essersi ripresi ai livelli di eleggibilità da precedenti tossicità o eventi avversi a seguito di un precedente trattamento prima di entrare nello studio (tranne l'alopecia).
• Età ≥18 anni, poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di prexasertib in combinazione con olaparib in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1. CRITERI SULLO STATO DELLE PRESTAZIONI.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/microlitri
  • piastrine ≥ 100.000/microlitri
  • globuli bianchi (WBC) ≥ 3 x 109/L
  • emoglobina ≥ 10 g/dL
  • bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x ULN istituzionale o ≤ 5 x ULN istituzionale nel contesto di patologie epatiche
  • creatinina ≤ 1,5X ULN istituzionale OR
  • clearance della creatinina ≥60 ml/min secondo l'equazione di Cockcroft-Gault per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale.
• Gli effetti di prexasertib e olaparib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci (vedere Sezione 5.5.2) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo completamento degli studi. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo il completamento della somministrazione di prexasertib e olaparib. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Le donne in età fertile che si iscrivono allo studio devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima della registrazione.
• Il potenziale fertile è definito come donne che non sono in postmenopausa (definite come amenorreiche per ≥ 12 mesi dopo la cessazione di qualsiasi trattamento ormonale esogeno; livelli di LH e FSH nel range postmenopausale per le donne sotto i 50 anni; ooforectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 12 mesi prima ; o menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni > 12 mesi prima) o chirurgicamente sterile (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, comprese le cure e le visite e gli esami programmati.
• I pazienti devono essere in grado di tollerare i farmaci orali e non avere processi gastrointestinali che precludano l'assorbimento di olaparib.

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 3 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio. I pazienti che hanno ricevuto un precedente inibitore di PARP non saranno esclusi. Saranno esclusi i pazienti che hanno ricevuto un precedente inibitore CHK1.
• - Partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio o partecipanti che non si sono ripresi allo stato basale dagli effetti dell'intervento chirurgico ricevuto più di 14 giorni prima.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• I pazienti con metastasi cerebrali note o meningite carcinomatosa sono esclusi da questo studio clinico, ad eccezione dei pazienti con malattia metastatica cerebrale che è stata precedentemente trattata ed è rimasta stabile alla risonanza magnetica ≥ 2 mesi prima dell'arruolamento, senza steroidi o farmaci antiepilettici. Questi pazienti possono essere arruolati a discrezione del Principal Investigator.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a prexasertib o olaparib.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, convulsioni non controllate, infarto del miocardio negli ultimi 3 mesi, sindrome della vena cava superiore, compressione instabile del midollo spinale (non trattata e instabile per almeno 28 giorni prima dell'ingresso nello studio), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. Inoltre, i pazienti con altre malattie concomitanti o disfunzioni metaboliche che renderebbero il soggetto ad alto rischio di complicanze del trattamento possono essere esclusi a discrezione del ricercatore principale nell'interesse della sicurezza del paziente.
• Gli effetti di prexasertib e olaparib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in gravidanza sono escluse da questo studio. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con prexasertib e olaparib, sono escluse anche le donne che allattano.
• I partecipanti HIV positivi noti in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con prexasertib e olaparib. Inoltre, questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
• - Partecipanti con epatite attiva nota B o C.
• - Partecipanti che hanno ricevuto un precedente trapianto allogenico di midollo osseo.
• QTc costante > 470 msec su più di un ECG di screening. Saranno esclusi i pazienti con una storia di sindrome del QTc lungo o storia personale o familiare di aritmie ventricolari.
• Partecipanti coinvolti nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del sito di studio).
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti o moderati inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei. Si veda la Sezione 5.5.1 per ulteriori dettagli e per i periodi di washout richiesti. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco frequentemente aggiornato come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• - Partecipanti con una storia di sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta.
• I partecipanti con evidenza di polmonite alle scansioni allo screening saranno esclusi a causa di tossicità polmonari associate a olaparib