Étude combinée du prexasertib et de l'olaparib chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude non considérée comme faisant partie des soins médicaux de routine.
• Pour l'inscription à la cohorte d'expansion 2, les patientes doivent avoir un cancer séreux de l'ovaire ou des trompes de Fallope de haut grade et une documentation de la mutation BRCA1 ou BRCA2 par un laboratoire certifié CLIA.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable par RECIST version 1.1. La maladie mesurable est définie comme au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm (≥ 2 cm) avec les techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm (≥ 1 cm) avec la tomodensitométrie en spirale ( CT) scan, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique. Voir la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Il n'y a aucune limite sur les lignes de traitement antérieures; cependant, les patients doivent avoir récupéré aux niveaux d'éligibilité de la toxicité antérieure ou des événements indésirables à la suite d'un traitement antérieur avant d'entrer dans l'étude (sauf l'alopécie).
• Âge ≥ 18 ans, étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du prexasertib en association avec l'olaparib chez les patients < 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance ECOG 0-1. CRITÈRES DE STATUT DE PERFORMANCE.

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/microlitres
  • plaquettes ≥ 100 000/microlitres
  • globules blancs (WBC) ≥ 3 x 109/L
  • hémoglobine ≥ 10 g/dL
  • bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x LSN institutionnelle ou ≤ 5 x LSN institutionnelle dans le cadre des métastases hépatiques
  • créatinine ≤ 1,5X LSN institutionnelle OU
  • clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault pour les participants dont le taux de créatinine est supérieur à la normale de l'établissement.
• Les effets du prexasertib et de l'olaparib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux formes de contraception hautement efficaces (voir la section 5.5.2) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 3 mois après fin d'études. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 3 mois après la fin de l'administration du prexasertib et de l'olaparib. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les femmes en âge de procréer qui s'inscrivent à l'étude doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'inscription.
• Le potentiel de procréation est défini comme les femmes qui ne sont pas ménopausées (définies comme aménorrhéiques pendant ≥ 12 mois après l'arrêt de tout traitement hormonal exogène ; taux de LH et de FSH dans la plage post-ménopausique pour les femmes de moins de 50 ans ; ovariectomie radio-induite avec dernières règles > 12 mois avant ou ménopause induite par la chimiothérapie avec dernières règles > 12 mois avant) ou chirurgicalement stérile (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.
• Les patients doivent être capables de tolérer les médicaments oraux et ne pas avoir de processus gastro-intestinaux qui empêcheraient l'absorption de l'olaparib.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 3 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude. Les patients qui ont déjà reçu un inhibiteur de PARP ne seront pas exclus. Les patients qui ont déjà reçu un inhibiteur de CHK1 seront exclus.
• Les participants qui ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude, ou les participants qui ne se sont pas rétablis à l'état initial des effets de la chirurgie subis plus de 14 jours auparavant.
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues ou une méningite carcinomateuse sont exclus de cet essai clinique, à l'exception des patients atteints d'une maladie métastatique cérébrale qui a déjà été traitée et est restée stable à l'IRM ≥ 2 mois avant l'inscription, sans stéroïdes ni médicaments antiépileptiques. Ces patients peuvent être inscrits à la discrétion du chercheur principal.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au prexasertib ou à l'olaparib.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, des convulsions non contrôlées, un infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois, un syndrome de la veine cave supérieure, une compression instable de la moelle épinière (non traitée et instable pendant au moins 28 jours avant l'entrée à l'étude), ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude. De plus, les patients atteints d'une autre maladie comorbide ou d'un dysfonctionnement métabolique qui rendraient le sujet à haut risque de complications du traitement peuvent être exclus à la discrétion du chercheur principal dans l'intérêt de la sécurité du patient.
• Les effets du prexasertib et de l'olaparib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes enceintes sont exclues de cette étude. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le prexasertib et l'olaparib, les femmes qui allaitent sont également exclues.
• Les participants séropositifs connus sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le prexasertib et l'olaparib. De plus, ces participants courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie suppressive de la moelle osseuse.
• Participants atteints d'hépatite B ou C active connue.
• Participants ayant déjà reçu une allogreffe de moelle osseuse.
• QTc constant > 470 msec sur plus d'un ECG de dépistage. Les patients ayant des antécédents de syndrome du QTc long ou des antécédents personnels ou familiaux d'arythmies ventriculaires seront exclus.
• Participants ayant participé à la planification et/ou à la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude).
• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ne sont pas éligibles. Veuillez consulter la section 5.5.1 pour plus de détails et les périodes de lavage requises. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx ; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Participants ayant des antécédents de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde aiguë.
• Les participants présentant des signes de pneumonite sur les scanners lors de la sélection seront exclus en raison des toxicités pulmonaires associées à l'olaparib