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Plitidepsin (Aplidin®) 联合硼替佐米和地塞米松在对硼替佐米和来那度胺双重耐药的多发性骨髓瘤患者中的试验

2020年11月5日 更新者：PharmaMar

Plitidepsin (Aplidin®) 联合硼替佐米和地塞米松治疗对硼替佐米和来那度胺双重耐药的多发性骨髓瘤患者的 II 期试验

这是一项多中心、开放标签、单臂、非对照 II 期试验，旨在评估 plitidepsin 联合硼替佐米和地塞米松治疗对硼替佐米和来那度胺双重耐药的多发性骨髓瘤 (MM) 患者的疗效。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项多中心、开放标签、单臂、非比较性 II 期试验，旨在评估 plitidepsin 联合硼替佐米和地塞米松治疗对硼替佐米和来那度胺双重耐药的 MM 患者的疗效。主要终点将是总缓解率（ORR），包括严格完全缓解（sCR）、完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）和部分缓解（PR）。

评估主要终点 ORR 需要大约 64 名可评估患者。

将对从前 20 名可评估患者收集的疗效数据进行早期无效分析。 一旦 20 号患者完成两个完整的治疗周期，将开始进行无效分析。 在进行此无效分析期间，不会停止患者招募。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

10

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 意大利
      • Catania、意大利、95123
        • Policlinico Vittorio Emanuele Hospital
      • Meldola、意大利、47014
        • Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori
      • Torino、意大利、00126
        • Azienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza di Torino
  • 法国
      • Lille、法国、59037
        • CHRU de Lille - Hopital Claude Huriez
      • Villejuif、法国、94800
        • Institut Gustave Roussy
  • 西班牙
      • Girona、西班牙、17007
        • Institut Català d´Oncologia Girona
      • Hospitalet de Llobregat、西班牙、08908
        • Institut Català d´Oncologia L´Hospitalet
      • Murcia、西班牙、30008
        • Hospital General Universitario J.M. Morales Meseguer
      • Salamanca、西班牙、37007
        • Hospital Universitario de Salamanca
      • Santiago De Compostela、西班牙、15706
        • Complexo Hospitalario Universitario De Santiago
      • Sevilla、西班牙、41013
        • Complejo Hospitalario Regional Virgen del Rocío
    • Barcelona
      • Badalona、Barcelona、西班牙、08916
        • Hospital Universitario Germans Trias i Pujol
    • Navarra
      • Pamplona、Navarra、西班牙、31008
        • Clínica Universidad de Navarra

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 患者必须根据机构和当地指南提供书面知情同意书 (IC)。
  2. 年龄 ≥ 18 岁。
  3. 根据 Durie 和 Salmon 标准，患者必须确诊为 MM。

  4. 患者必须患有定义为以下任何一项的可测量疾病：

    1. 血清 M 蛋白 ≥ 0.5 g/dL 或 ≥ 0.2 g/24 小时尿液轻链 (UFLC) 排泄。
    2. 对于血清或尿液中缺乏可测量的 M 蛋白的患者，即血清 M 蛋白 < 0.5 g/dL 和尿液 M 蛋白 < 0.2 g/24 h，血清游离轻链 (SFLC) 水平最能提供信息。 SFLC 水平只能在基线 SFLC 比率异常（<0.26 或 >1.65）时使用，表明克隆性。 此外，相关轻链同种型的基线 SFLC 水平必须≥10 mg/dl。
    3. 适用时，通过体格检查和/或适用的放射学评估（即磁共振成像 [MRI]、计算机断层扫描 [CT] 扫描）可测量的软组织浆细胞瘤 ≥ 2 cm。
  5. 允许先前进行过自体和/或同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 的患者。 在试验药物治疗开始前至少 90 天，患者不得患有急性/慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 或正在接受免疫抑制治疗。
  6. 患者之前必须接受过硼替佐米和来那度胺的治疗，并且对这两种药物均无效。
  7. 患者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 必须≤ 2。
  8. 从先前治疗产生的任何非血液学不良事件 (AE) 恢复到 ≤ 1 级（如果存在，脱发和周围神经病变必须 < 1 级）。

  9. 实验室数据：

    1. 血红蛋白 ≥ 8 g/dL。
    2. 嗜中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,000 个细胞/mm3 (1.0 x 109/L)（如果由于 BM 活检中 ≥ 50% 的浆细胞参与广泛骨髓 [BM]，则≥ 0.5 x 109/L）。 ANC 的筛查应独立于粒细胞和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（G-CSF 和 GM-CSF）支持至少一周，以及聚乙二醇化 G-CSF 至少两周。
    3. 对于 < 50% 的 BM 有核细胞是浆细胞的患者，血小板计数 ≥ 50,000/mm3 (50.0 x 109/L)。
    4. 对于 ≥ 50% 的 BM 有核细胞是浆细胞的患者，血小板计数 ≥ 25,000/mm3 (25.0 x 109/L)。
    5. 血清总胆红素 < 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（明确记录吉尔伯特综合征且其他肝功能测试在正常水平内时除外）。
    6. 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 3.0 x 机构 ULN 和碱性磷酸酶 (AP) ≤ 2.5 x 机构 ULN。
    7. 肌酐清除率 (CrCl) > 30 mL/min，根据 Cockcroft 和 Gault 的公式测量或计算。
    8. 白蛋白 ≥ 2.5 g/dl。
  10. 有生育能力的女性 (WOCBP) 的非生育状态证据：WOCBP 必须在入组前 7 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性，并且必须同意在整个试验期间和治疗后六个月内使用高效避孕措施停药。 参加研究的男性患者在治疗停止期间和之后也应使用避孕方法。
  11. 左心室射血分数 (LVEF) ≥ 45%。
  12. 患者必须在入组前三周内进行 BM 评估。

排除标准：

  1. 以前用 plitidepsin 治疗。
  2. MM 以外的活动性或转移性原发性恶性肿瘤。

  3. 严重的伴随全身性疾病会危及患者的安全或患者完成试验的能力，包括以下特定情况：

    1. 研究者认为不受控制的精神疾病或内科疾病会损害患者对试验药物的耐受性。
    2. 显着的非肿瘤性肝病。
    3. 不受控制的内分泌疾病（即最近一个月内需要相关药物变更，或最近三个月内入院）。
    4. 不受控制的全身感染。
    5. 急性浸润性肺和心包疾病。

  4. 其他相关心脏病：

    1. 有症状的心律失常（不包括与贫血相关的 ≤ 2 级窦性心动过速）或任何需要持续治疗的心律失常，和/或延长的 ≥ 2 级 QT-QTc；或存在不稳定心房颤动（根据国家癌症研究所不良事件分类通用术语标准 [NCI-CTCAE] v4.0）。 允许接受稳定性心房颤动治疗的患者，前提是他们不符合任何其他心脏或违禁药物排除标准。
    2. 在过去 12 个月内有不稳定型心绞痛、心肌梗塞、瓣膜性心脏病、心脏淀粉样变性或充血性心力衰竭的病史或存在。
    3. 尽管进行了最佳药物治疗，但仍无法控制动脉高血压（≥ 150/100 mmHg）。
    4. 既往接受阿霉素治疗，累积剂量 > 400 mg/m²，或等效剂量。
  5. 对硼替佐米、聚氧乙烯 35 蓖麻油、甘露醇、硼或地塞米松有超敏反应史和/或不耐受史。
  6. 在一周内进行的两次不同测定中，导致肌酸磷酸激酶 (CPK) 显着和持续升高（> 2.5 ULN）的肌病或任何临床情况。
  7. 根据 NCI-CTCAE v4.0，≥ 1 级神经病变（硼替佐米相关或无关）。
  8. 根据研究者的判断，任何其他重大疾病将大大增加与患者参与该试验相关的风险。
  9. 孕妇和/或哺乳期妇女。
  10. 已知的活动性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染（除非临床怀疑感染，否则不需要进行 HIV 检测）。
  11. 活动性乙型或丙型肝炎病毒（HBV 或 HCV）感染。
  12. 在纳入试验前 30 天内接受过任何试验性药品 (IMP) 的治疗。
  13. 合并用药包括皮质类固醇、化学疗法 (CT) 或其他对骨髓瘤有效或可能有效的疗法。 允许并发皮质类固醇相当于每日 ≤ 10 mg 的泼尼松剂量，作为止吐药或作为血液制品的术前用药。

  14. 上次治疗结束后的洗脱期：

    1. 必须在周期 (C) 1，D1 之前六周停用亚硝基脲。
    2. 在 C1 D1 之前，其他 CT 为 30 天，其他生物制剂为 15 天。
    3. 任何先前的辐射或放射性核素治疗结束后三十天（如果是先前广泛的外部束辐射，超过 25% 的 BM 分布，则为六周）。
  15. 进入试验时为浆细胞白血病。
  16. 尽管进行了最佳药物治疗，但仍存在与疾病相关的症状性高钙血症。
  17. 患者遵守治疗或后续方案的能力受到限制。
  18. 禁忌使用类固醇。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：实验性的

Plitidepsin + 硼替佐米 + 地塞米松

Plitidepsin 将在第 (D) 天和第 15 天每四个星期 (q4wk) 作为 3 小时静脉内 (i.v.) 输注给药

硼替佐米将在第 1、4、8 和 11 天，每 4 周以推注皮下 (s.c.) 注射的形式给药

地塞米松将在 D1、8、15 和 22，q4wk 口服
药品：普利替普辛
患者接受 plitidepsin 作为 3 小时静脉注射。 每 4 周在第 1 天和第 15 天以 5 mg/m2 的剂量输注。
药品：硼替佐米
BTZ 作为 3-5 秒推注 s.c. 每四个星期在第 1、4、8 和 11 天以 1.3 mg/m2 的剂量注射
药品：地塞米松
每四个星期在第 1、8、15 和 22 天以 40 mg/天的剂量口服 DXM

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
总体反应
大体时间：从第一次给药之日到至少进行一次疾病评估之日，最多 100 周

部分反应 (PR)：血清 M 蛋白减少 ≥ 50%，24 小时尿液 M 蛋白减少 90% 或 <200 mg/24h 最小反应 (MR)：减少 ≥ 25% 但 ≤ 49%血清 M 蛋白和 24 小时尿液 M 蛋白减少 50-89%。

进行性疾病 (PD)：从以下任何一项的最低响应值增加 25%：血清 M 蛋白、尿液 M 蛋白、BM 浆细胞百分比或 kappa 和 lambda FLC 的差异。 当体积增大或出现新的骨病变时也诊断为 PD 稳定的疾病 (SD)：不符合 PR、MR 或 PD 的标准 一旦共有 64 名患者接受了 plitidepsin+BTZ+DXM 且一项无效分析，则应该进行初步分析计划在纳入 20 名已完成两个完整治疗周期的可评估患者后进行。 只有 10 名患者接受了治疗，其中 8 名可评估主要终点（根据 IMWG 标准的 ORR）。 由于患者招募缓慢，该研究在达到目标入组人数之前就结束了
从第一次给药之日到至少进行一次疾病评估之日，最多 100 周
总体反应率
大体时间：从第一次给药之日到至少进行一次疾病评估之日，最多 100 周
根据 IMWG 反应标准，主要终点是总反应率 (ORR)（包括严格完全反应 [sCR]、完全反应 [CR]、非常好的部分反应 [VGPR] 和部分反应 [PR]）。
从第一次给药之日到至少进行一次疾病评估之日，最多 100 周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
临床受益率
大体时间：从第一次给药之日到至少进行一次疾病评估之日，最多 100 周
临床获益率定义为最小反应或更好
从第一次给药之日到至少进行一次疾病评估之日，最多 100 周
疾病控制率
大体时间：从第一次给药之日到至少进行一次疾病评估之日，最多 100 周
定义为稳定疾病 [SD] 或更好的疾病控制率
从第一次给药之日到至少进行一次疾病评估之日，最多 100 周
反应持续时间
大体时间：从第一次记录反应的日期到疾病进展的日期，最多 100 周
反应持续时间定义为从首次记录反应日期到疾病进展日期的时间（以月为单位）。 根据 IMWG 分类反应标准评估反应。
从第一次记录反应的日期到疾病进展的日期，最多 100 周
进展时间
大体时间：从第一次输注之日到记录的 PD 或因 PD 死亡之日，最多 100 周

进展时间 (TTP) 定义为从第一次输注日期到记录的 PD 或因 PD 死亡的日期的时间（以月为单位）。 TTP 将在最后一次肿瘤评估的日期或如果没有肿瘤评估，则在第一次给药的日期进行审查。

进行性疾病 (PD)：从以下任何一项的最低响应值增加 25%：血清 M 蛋白、尿液 M 蛋白、BM 浆细胞百分比或 kappa 和 lambda FLC 的差异。 当病变体积增大或出现新的骨病变时，也可诊断为 PD。
从第一次输注之日到记录的 PD 或因 PD 死亡之日，最多 100 周
3 个月时出现疾病进展的参与者百分比
大体时间：从第一次输注之日到记录到 PD 或因 PD 死亡之日，最多 3 个月
进展性疾病被定义为有记录的 PD 或因 PD 导致的死亡kappa 和 lambda FLC。 当病变体积增大或出现新的骨病变时，也可诊断为 PD。
从第一次输注之日到记录到 PD 或因 PD 死亡之日，最多 3 个月
6 个月时出现疾病进展的参与者百分比
大体时间：从第一次输注之日到记录在案的 PD 或因 PD 导致的死亡之日，最多 6 个月
进展性疾病定义为有记录的 PD 或因 PD 导致的死亡。进行性疾病 (PD)：从以下任何一项的最低响应值增加 25%：血清 M 蛋白、尿液 M 蛋白、BM 浆细胞百分比或 kappa 和 lambda FLC 的差异。 当大小增加或新的骨病变时也诊断为 PD
从第一次输注之日到记录在案的 PD 或因 PD 导致的死亡之日，最多 6 个月
12 个月时出现疾病进展的参与者百分比
大体时间：从第一次输注之日到记录的 PD 或因 PD 死亡之日，最多 12 个月
进展性疾病定义为有记录的 PD 或因 PD 导致的死亡。进行性疾病 (PD)：从以下任何一项的最低响应值增加 25%：血清 M 蛋白、尿液 M 蛋白、BM 浆细胞百分比或 kappa 和 lambda FLC 的差异。 当病变体积增大或出现新的骨病变时，也可诊断为 PD。
从第一次输注之日到记录的 PD 或因 PD 死亡之日，最多 12 个月
无进展生存期
大体时间：从第一次给药之日到记录的 PD 或死亡（任何原因）之日，最多 100 周

无进展生存期 (PFS) 定义为从第一次给药之日到记录的 PD 或死亡（任何原因）之日的时间（以月为单位）。 如果任何患者在 PD 前失访或接受了另一种抗肿瘤治疗，则 PFS 将在最后一次肿瘤评估之日截尾。 如果没有肿瘤评估，这些参数将在第一次给药之日删失。

进行性疾病 (PD)：从以下任何一项的最低响应值增加 25%：血清 M 蛋白、尿液 M 蛋白、BM 浆细胞百分比或 kappa 和 lambda FLC 的差异。 当病变体积增大或出现新的骨病变时，也可诊断为 PD。
从第一次给药之日到记录的 PD 或死亡（任何原因）之日，最多 100 周
3 个月时无进展生存的参与者百分比
大体时间：从第一次给药之日到记录的 PD 或死亡（任何原因）之日，最多 3 个月
无进展生存期定义为有记录的 PD 或任何原因的死亡。 进行性疾病 (PD)：从以下任何一项的最低响应值增加 25%：血清 M 蛋白、尿液 M 蛋白、BM 浆细胞百分比或 kappa 和 lambda FLC 的差异。 当病变体积增大或出现新的骨病变时，也可诊断为 PD。
从第一次给药之日到记录的 PD 或死亡（任何原因）之日，最多 3 个月
6 个月时无进展生存的参与者百分比
大体时间：从第一次给药之日到记录的 PD 或死亡（任何原因）之日，最多 6 个月
无进展生存期定义为有记录的 PD 或任何原因的死亡。 进行性疾病 (PD)：从以下任何一项的最低响应值增加 25%：血清 M 蛋白、尿液 M 蛋白、BM 浆细胞百分比或 kappa 和 lambda FLC 的差异。 当病变体积增大或出现新的骨病变时，也可诊断为 PD。
从第一次给药之日到记录的 PD 或死亡（任何原因）之日，最多 6 个月
12 个月无进展生存的参与者百分比
大体时间：从第一次给药之日到记录的 PD 或死亡（任何原因）之日，最多 12 个月
无进展生存期 (PFS) 定义为从第一次给药之日到记录的 PD 或死亡（任何原因）之日的时间（以月为单位）。 如果任何患者在 PD 前失访或接受了另一种抗肿瘤治疗，则 PFS 将在最后一次肿瘤评估之日截尾。 如果没有肿瘤评估，这些参数将在首次给药之日删失 疾病进展 (PD)：以下任何一项的最低响应值增加 25%：血清 M 蛋白、尿液 M 蛋白, BM 浆细胞百分比，或 kappa 和 lambda FLC 的差异。 当病变体积增大或出现新的骨病变时，也可诊断为 PD。
从第一次给药之日到记录的 PD 或死亡（任何原因）之日，最多 12 个月
无事件生存
大体时间：从第一次给药之日到第一次导致治疗中断、记录的 PD 或死亡的药物相关事件发生之日，最多 100 周
无事件生存期 (EFS) 定义为从第一次给药之日到导致治疗中断、记录的 PD 或死亡的第一次药物相关事件发生之日的时间（以月为单位）。 上面为 PFS 定义的审查规则用于 EFS
从第一次给药之日到第一次导致治疗中断、记录的 PD 或死亡的药物相关事件发生之日，最多 100 周
3 个月时无事件生存的参与者百分比
大体时间：从第一次给药之日到导致治疗中断、记录的 PD 或死亡的第一次药物相关事件发生之日，最多 3 个月

无事件生存 (EFS) 被定义为导致治疗中断、记录的 PD 或死亡的第一个药物相关事件。

进展性疾病 (PD)：从以下任何一项的最低响应值增加 25%：血清 M 蛋白、尿液 M 蛋白、BM 浆细胞百分比或 kappa 和 lambda FLC 的差异。 当病变体积增大或出现新的骨病变时，也可诊断为 PD。
从第一次给药之日到导致治疗中断、记录的 PD 或死亡的第一次药物相关事件发生之日，最多 3 个月
6 个月时无事件生存的参与者百分比
大体时间：从第一次给药之日到导致治疗中断、记录的 PD 或死亡的第一次药物相关事件发生之日，最多 6 个月

无事件生存 (EFS) 被定义为导致治疗中断、记录的 PD 或死亡的第一个药物相关事件。

进行性疾病 (PD)：从以下任何一项的最低响应值增加 25%：血清 M 蛋白、尿液 M 蛋白、BM 浆细胞百分比或 kappa 和 lambda FLC 的差异。 当病变体积增大或出现新的骨病变时，也可诊断为 PD。
从第一次给药之日到导致治疗中断、记录的 PD 或死亡的第一次药物相关事件发生之日，最多 6 个月
12 个月时无事件生存的参与者百分比
大体时间：从第一次给药之日到导致治疗中断、记录的 PD 或死亡的第一次药物相关事件发生之日，最多 12 个月

无事件生存 (EFS) 被定义为导致治疗中断、记录的 PD 或死亡的第一个药物相关事件。

进行性疾病 (PD)：从以下任何一项的最低响应值增加 25%：血清 M 蛋白、尿液 M 蛋白、BM 浆细胞百分比或 kappa 和 lambda FLC 的差异。 当病变体积增大或出现新的骨病变时，也可诊断为 PD。
从第一次给药之日到导致治疗中断、记录的 PD 或死亡的第一次药物相关事件发生之日，最多 12 个月
总生存期
大体时间：从第一次给药之日到（任何原因）死亡或最后一次接触患者之日，最多 100 周
总生存期 (OS) 定义为从第一次给药之日到死亡（任何原因）或最后一次接触患者（在这种情况下，生存期将在该日期截尾）的时间（以月为单位）。
从第一次给药之日到（任何原因）死亡或最后一次接触患者之日，最多 100 周
6 个月时总体存活的参与者百分比
大体时间：从第一次给药之日到（任何原因）死亡或最后一次接触患者之日，最多 6 个月
总生存期 (OS) 定义为任何原因导致的死亡。
从第一次给药之日到（任何原因）死亡或最后一次接触患者之日，最多 6 个月
12 个月时总体存活的参与者百分比
大体时间：从第一次给药之日到（任何原因）死亡或最后一次接触患者之日，最多 12 个月
总生存期 (OS) 定义为任何原因导致的死亡。
从第一次给药之日到（任何原因）死亡或最后一次接触患者之日，最多 12 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

PharmaMar

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年5月8日

初级完成 (实际的)

2018年7月30日

研究完成 (实际的)

2018年7月30日

研究注册日期

首次提交

2017年4月12日

首先提交符合 QC 标准的

2017年4月14日

首次发布 (实际的)

2017年4月17日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年12月2日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年11月5日

最后验证

2020年11月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • APL-B-022-15

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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