Försök med Plitidepsin (Aplidin®) i kombination med Bortezomib och Dexametason hos patienter med multipelt myelom dubbelt refraktärt mot Bortezomib och Lenalidomid

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste ge skriftligt informerat samtycke (IC) i enlighet med institutionella och lokala riktlinjer.
2. Ålder ≥ 18 år.
3. Patienterna måste ha en bekräftad diagnos av MM enligt Durie- och Salmon-kriterierna.

4. Patienter måste ha en mätbar sjukdom definierad som något av följande:

   1. Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL eller ≥ 0,2 g/24-timmars utsöndring av lätt kedja (UFLC) i urin.
   2. Hos patienter som saknar mätbart M-protein i serum eller urin, dvs. serum-M-protein < 0,5 g/dL och urin-M-protein < 0,2 g/24 timmar, är nivåerna av serumfri lätt kedja (SFLC) mest informativa. SFLC-nivåer kan endast användas om SFLC-förhållandet vid baslinjen är onormalt (<0,26 eller >1,65), vilket indikerar klonalitet. Dessutom måste baslinjenivån för SFLC vara ≥10 mg/dl av lämplig isotyp av lätt kedja.
   3. I tillämpliga fall, mätbart mjukvävnadsplasmacytom ≥ 2 cm, antingen genom fysisk undersökning och/eller tillämplig radiologisk utvärdering (dvs magnetisk resonanstomografi [MRT], datortomografi [CT]-skanning).
5. Tidigare autologa och/eller allogena hematopoetiska stamcellstransplantationer (HSCT) patienter är tillåtna. Patienter får inte ha akut/kronisk graft-versus-host-sjukdom (GVHD) eller få immunsuppressiv terapi minst 90 dagar innan behandlingen med försöksläkemedlet/läkemedlen påbörjas.
6. Patienterna måste ha fått tidigare behandling med bortezomib och lenalidomid och vara refraktära mot båda.
7. Patienter måste ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) ≤ 2.
8. Återhämtning till grad ≤ 1 från alla icke-hematologiska biverkningar (AE) som härrör från tidigare behandling (om närvarande måste alopeci och perifer neuropati vara grad <1).

9. Laboratoriedata:

   1. Hemoglobin ≥ 8 g/dL.
   2. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000 celler/mm3 (1,0 x 109/L) (≥ 0,5 x 109/L om det beror på omfattande benmärgsinblandning av ≥ 50 % av plasmacellerna i BM-biopsi). Screening av ANC bör vara oberoende av stöd för granulocyt- och granulocyt-/makrofagkolonistimulerande faktor (G-CSF och GM-CSF) under minst en vecka och av pegylerad G-CSF i minst två veckor.
   3. Trombocytantal ≥ 50 000/mm3 (50,0 x 109/L) för patienter där < 50 % av de kärnförsedda BM-cellerna är plasmaceller.
   4. Trombocytantal ≥ 25 000/mm3 (25,0 x 109/L) för patienter där ≥ 50 % av BM-kärnförsedda celler är plasmaceller.
   5. Totalt serumbilirubin < 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (förutom när Gilberts syndrom är tydligt dokumenterat och andra leverfunktionstester ligger inom normala nivåer).
   6. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3,0 x institutionell ULN och alkaliskt fosfatas (AP) ≤ 2,5 x institutionell ULN.
   7. Kreatininclearance (CrCl) > 30 ml/min, mätt eller beräknat enligt Cockcroft och Gaults formel.
   8. Albumin ≥ 2,5 g/dl.
10. Bevis på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder (WOCBP): WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom sju dagar före inskrivningen och måste gå med på att använda ett mycket effektivt preventivmedel under hela prövningen och under sex månader efter behandlingen avbrytande. Manliga patienter som ingår i studien bör också använda preventivmetoder under och efter avslutad behandling.
11. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %.
12. Patienter måste ha en BM-bedömning inom tre veckor före inskrivning.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med plitidepsin.
2. Aktiv eller metastaserande primär malignitet annan än MM.

3. Allvarliga samtidiga systemiska störningar som skulle äventyra patientens säkerhet eller patientens förmåga att slutföra prövningen, inklusive följande specifika tillstånd:

   1. Okontrollerad psykiatrisk sjukdom eller medicinsk sjukdom som utredaren anser kommer att äventyra patientens tolerans för prövningsläkemedlet.
   2. Betydande icke-neoplastisk leversjukdom.
   3. Okontrollerade endokrina sjukdomar (d.v.s. som kräver relevanta förändringar i medicinering under den senaste månaden, eller sjukhusinläggning under de senaste tre månaderna).
   4. Okontrollerad systemisk infektion.
   5. Akut infiltrativ lung- och perikardsjukdom.

4. Andra relevanta hjärttillstånd:

   1. Symtomatisk arytmi (exklusive anemi-relaterad grad ≤ 2 sinusal takykardi) eller någon arytmi som kräver pågående behandling och/eller långvarig grad ≥ 2 QT-QTc; eller närvaro av instabilt förmaksflimmer (enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for the Classification of Adverse Events [NCI-CTCAE] v4.0). Patienter som behandlas för stabilt förmaksflimmer är tillåtna, förutsatt att de inte uppfyller något annat kriterium för uteslutning av hjärt- eller förbjudna läkemedel.
   2. Historik eller förekomst av instabil angina, hjärtinfarkt, valvulär hjärtsjukdom, hjärtamyloidos eller kronisk hjärtsvikt under de senaste 12 månaderna.
   3. Okontrollerad arteriell hypertoni (≥ 150/100 mmHg) trots optimal medicinsk behandling.
   4. Tidigare behandling med doxorubicin i kumulativa doser > 400 mg/m² eller motsvarande.
5. Historik med överkänslighetsreaktioner och/eller intolerans mot bortezomib, polyoxyl 35 ricinolja, mannitol, bor eller dexametason.
6. Myopati eller någon klinisk situation som orsakar signifikant och ihållande förhöjning av kreatinfosfokinas (CPK) (> 2,5 ULN) i två olika bestämningar utförda inom en vecka efter varandra.
7. Grad ≥ 1 neuropati (antingen bortezomib-relaterad eller inte) enligt NCI-CTCAE v4.0.
8. Alla andra allvarliga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, kommer att avsevärt öka risken förknippad med patienternas deltagande i denna studie.
9. Gravida och/eller ammande kvinnor.
10. Känd aktiv infektion med humant immunbristvirus (HIV) (HIV-testning krävs inte om inte infektion är kliniskt misstänkt).
11. Aktiv hepatit B- eller C-virusinfektion (HBV eller HCV).
12. Behandling med valfritt undersökningsläkemedel (IMP) under 30 dagar innan inkludering i prövningen.
13. Samtidig medicinering som inkluderar kortikosteroider, kemoterapi (CT) eller annan behandling som är eller kan vara aktiv mot myelom. Samtidiga kortikosteroider är tillåtna som en motsvarighet till en prednisondos på ≤ 10 mg dagligen, administrerad som ett antiemetikum eller som premedicinering för blodprodukter.

14. Uttvättningsperioder efter avslutad föregående behandling:

    1. Nitrosoureas måste avbrytas sex veckor före cykel (C) 1, D1.
    2. Trettio dagar för andra CT och 15 dagar för andra biologiska agens före C1 D1.
    3. Trettio dagar efter avslutad tidigare strål- eller radionuklidbehandling (sex veckor vid tidigare omfattande extern strålning, med mer än 25 % av BM-fördelningen).
15. Plasmacellsleukemi vid tidpunkten för inträde i försöket.
16. Sjukdomsrelaterad symtomatisk hyperkalcemi trots optimal medicinsk behandling.
17. Begränsning av patientens förmåga att följa behandlings- eller uppföljningsprotokollet.
18. Kontraindikation för användning av steroider.