Испытание плитидепсина (аплидина®) в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой, дважды рефрактерных к бортезомибу и леналидомиду

Критерии включения:

1. Пациенты должны дать письменное информированное согласие (ИС) в соответствии с институциональными и местными рекомендациями.
2. Возраст ≥ 18 лет.
3. Пациенты должны иметь подтвержденный диагноз ММ по критериям Дьюри и Салмона.

4. Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как любое из следующего:

   1. Сывороточный M-белок ≥ 0,5 г/дл или ≥ 0,2 г/24-часовая экскреция легких цепей с мочой (UFLC).
   2. У пациентов, у которых отсутствует поддающийся измерению М-белок в сыворотке или моче, то есть сывороточный М-белок <0,5 г/дл и М-белок в моче <0,2 г/24 ч, наиболее информативны уровни свободных легких цепей в сыворотке (SFLC). Уровни SFLC можно использовать только в том случае, если базовое соотношение SFLC является ненормальным (<0,26 или>1,65), что указывает на клональность. Кроме того, исходный уровень SFLC должен составлять ≥10 мг/дл соответствующего вовлеченного изотипа легкой цепи.
   3. Если применимо, поддающаяся измерению плазмоцитома мягких тканей ≥ 2 см, либо при физикальном обследовании, либо при соответствующей рентгенологической оценке (например, магнитно-резонансная томография [МРТ], компьютерная томография [КТ]).
5. Допускаются пациенты с предшествующей аутологичной и/или аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Пациенты не должны иметь острую/хроническую болезнь «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или получать иммуносупрессивную терапию по крайней мере за 90 дней до начала лечения исследуемым(и) препаратом(ами).
6. Пациенты должны получать ранее лечение бортезомибом и леналидомидом и быть невосприимчивыми к обоим препаратам.
7. Пациенты должны иметь функциональный статус (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
8. Восстановление до степени ≤ 1 после любого негематологического нежелательного явления (НЯ), связанного с предшествующим лечением (при наличии алопеции и периферической нейропатии степень должна быть <1).

9. Лабораторные данные:

   1. Гемоглобин ≥ 8 г/дл.
   2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1000 клеток/мм3 (1,0 x 109/л) (≥ 0,5 x 109/л, если из-за обширного поражения костного мозга [BM] ≥ 50% плазматических клеток в биопсии BM). Скрининг ANC должен быть независимым от поддержки гранулоцитарного и гранулоцитарного/макрофагального колониестимулирующего фактора (G-CSF и GM-CSF) в течение как минимум одной недели и пегилированного G-CSF в течение как минимум двух недель.
   3. Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мм3 (50,0 x 109/л) у пациентов, у которых < 50% ядерных клеток костного мозга составляют плазматические клетки.
   4. Количество тромбоцитов ≥ 25 000/мм3 (25,0 x 109/л) у пациентов, у которых ≥ 50% ядерных клеток костного мозга составляют плазматические клетки.
   5. Общий билирубин в сыворотке <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (за исключением случаев, когда синдром Жильбера четко задокументирован, а другие функциональные тесты печени находятся в пределах нормы).
   6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 x ВГН учреждения и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 x ВГН учреждения.
   7. Клиренс креатинина (CrCl) > 30 мл/мин, измеренный или рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта.
   8. Альбумин ≥ 2,5 г/дл.
10. Доказательства недетородного статуса для женщин детородного возраста (WOCBP): WOCBP должна иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение семи дней до включения в исследование и должна дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции на протяжении всего испытания и в течение шести месяцев после лечения. прекращение. Пациенты мужского пола, включенные в исследование, также должны использовать методы контрацепции во время и после прекращения лечения.
11. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45%.
12. Пациенты должны пройти оценку BM в течение трех недель до регистрации.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение плитидепсином.
2. Активное или метастатическое первичное злокачественное новообразование, отличное от ММ.

3. Серьезные сопутствующие системные нарушения, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или возможность пациента завершить исследование, включая следующие особые состояния:

   1. Неконтролируемое психическое заболевание или соматическое заболевание, которое, по мнению исследователя, поставит под угрозу переносимость исследуемого препарата пациентом.
   2. Значительное неопухолевое заболевание печени.
   3. Неконтролируемые эндокринные заболевания (т. е. требующие соответствующих изменений в лечении в течение последнего месяца или госпитализации в течение последних трех месяцев).
   4. Неконтролируемая системная инфекция.
   5. Острые инфильтративные заболевания легких и перикарда.

4. Другие соответствующие сердечные заболевания:

   1. Симптоматическая аритмия (за исключением связанной с анемией синусовой тахикардии ≤ 2 степени) или любая аритмия, требующая постоянного лечения, и/или пролонгированная степень ≥ 2 QT-QTc; или наличие нестабильной фибрилляции предсердий (в соответствии с Общими критериями терминологии Национального института рака для классификации нежелательных явлений [NCI-CTCAE] v4.0). Допускаются пациенты, получающие лечение по поводу стабильной фибрилляции предсердий, при условии, что они не соответствуют каким-либо другим кардиальным критериям или критериям исключения запрещенных препаратов.
   2. История или наличие нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, порока сердца, сердечного амилоидоза или застойной сердечной недостаточности в течение последних 12 месяцев.
   3. Неконтролируемая артериальная гипертензия (≥ 150/100 мм рт. ст.), несмотря на оптимальную медикаментозную терапию.
   4. Предшествующее лечение доксорубицином в кумулятивной дозе > 400 мг/м² или эквивалентной.
5. Реакции гиперчувствительности и/или непереносимость бортезомиба, полиоксил 35 касторового масла, маннитола, бора или дексаметазона в анамнезе.
6. Миопатия или любая клиническая ситуация, которая вызывает значительное и стойкое повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) (> 2,5 ВГН) в двух разных определениях, выполненных в течение одной недели друг от друга.
7. Нейропатия ≥ 1 степени (связанная с бортезомибом или нет) согласно NCI-CTCAE v4.0.
8. Любое другое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличивает риск, связанный с участием пациентов в этом исследовании.
9. Беременные и/или кормящие женщины.
10. Известная активная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование на ВИЧ не требуется, если инфекция не подозревается клинически).
11. Активная инфекция вируса гепатита В или С (HBV или HCV).
12. Лечение любым исследуемым лекарственным средством (ИЛП) за 30 дней до включения в исследование.
13. Сопутствующие лекарства, включающие кортикостероиды, химиотерапию (ХТ) или другую терапию, которая является или может быть активной против миеломы. Допускается одновременный прием кортикостероидов в дозе, эквивалентной преднизолону ≤ 10 мг в день, в качестве противорвотного средства или в качестве премедикации для препаратов крови.

14. Периоды вымывания после окончания предыдущей терапии:

    1. Прием нитрозомочевины необходимо прекратить за шесть недель до цикла (C) 1, D1.
    2. Тридцать дней для других КИ и 15 дней для других биологических агентов до C1 D1.
    3. Тридцать дней после окончания любой предшествующей лучевой или радионуклидной терапии (шесть недель в случае предшествующего обширного внешнего лучевого облучения с более чем 25% распределения костного мозга).
15. Плазмоклеточный лейкоз на момент включения в исследование.
16. Симптоматическая гиперкальциемия, связанная с заболеванием, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию.
17. Ограничение способности пациента соблюдать протокол лечения или последующего наблюдения.
18. Противопоказания к использованию стероидов.