Forsøg med Plitidepsin (Aplidin®) i kombination med Bortezomib og Dexamethason hos patienter med multipelt myelom, dobbelt refraktær overfor Bortezomib og Lenalidomid

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal give skriftligt informeret samtykke (IC) i overensstemmelse med institutionelle og lokale retningslinjer.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Patienter skal have en bekræftet diagnose af MM i henhold til Durie- og Salmon-kriterierne.

4. Patienter skal have målbar sygdom defineret som en af ​​følgende:

   1. Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL eller ≥ 0,2 g/24-timers urin let kæde (UFLC) udskillelse.
   2. Hos patienter, som mangler målbart M-protein i serum eller urin, dvs. serum M-protein < 0,5 g/dL og urin M-protein < 0,2 g/24 timer, er serumfri let kæde (SFLC) niveauer mest informative. SFLC-niveauer kan kun bruges, hvis basislinje-SFLC-forholdet er unormalt (<0,26 eller >1,65), hvilket indikerer klonalitet. Derudover skal baseline-SFLC-niveauet være ≥10 mg/dl af den relevante involverede letkæde-isotype.
   3. Når det er relevant, målbart bløddelsplasmacytom ≥ 2 cm ved enten fysisk undersøgelse og/eller anvendelig radiologisk evaluering (dvs. magnetisk resonansbilleddannelse [MRI], computertomografi [CT]-scanning).
5. Tidligere autologe og/eller allogene hæmatopoietiske stamcelletransplantationer (HSCT) patienter er tilladt. Patienter må ikke have akut/kronisk graft-versus-host-sygdom (GVHD) eller være i immunsuppressiv behandling mindst 90 dage før påbegyndelse af behandlingen med forsøgslægemidlerne.
6. Patienterne skal have modtaget tidligere behandling med bortezomib og lenalidomid og være refraktære over for begge.
7. Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) ≤ 2.
8. Genopretning til grad ≤ 1 fra enhver ikke-hæmatologisk bivirkning (AE) afledt af tidligere behandling (hvis til stede, skal alopeci og perifer neuropati være grad <1).

9. Laboratoriedata:

   1. Hæmoglobin ≥ 8 g/dL.
   2. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000 celler/mm3 (1,0 x 109/L) (≥ 0,5 x 109/L, hvis på grund af omfattende knoglemarvs [BM] involvering af ≥ 50 % af plasmacellerne i BM-biopsi). Screening af ANC bør være uafhængig af granulocyt- og granulocyt-/makrofag-kolonistimulerende faktor (G-CSF og GM-CSF) støtte i mindst en uge og af pegyleret G-CSF i mindst to uger.
   3. Blodpladetal ≥ 50.000/mm3 (50,0 x 109/L) for patienter, hvor < 50 % af de BM-kerneholdige celler er plasmaceller.
   4. Blodpladetal ≥ 25.000/mm3 (25,0 x 109/L) for patienter, hvor ≥ 50 % af BM-kerneholdige celler er plasmaceller.
   5. Serum total bilirubin < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (undtagen når Gilberts syndrom er klart dokumenteret, og andre leverfunktionsprøver ligger inden for normale niveauer).
   6. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x institutionel ULN og alkalisk fosfatase (AP) ≤ 2,5 x institutionel ULN.
   7. Kreatininclearance (CrCl) > 30 ml/min, målt eller beregnet i henhold til Cockcroft og Gaults formel.
   8. Albumin ≥ 2,5 g/dl.
10. Bevis på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for syv dage før indskrivning og skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmiddel under hele forsøget og i seks måneder efter behandlingen seponering. Mandlige patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, bør også anvende præventionsmetoder under og efter behandlingsophør.
11. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %.
12. Patienter skal have en BM-vurdering inden for tre uger før indskrivning.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med plitidepsin.
2. Aktiv eller metastatisk primær malignitet anden end MM.

3. Alvorlige samtidige systemiske lidelser, der ville kompromittere patientens sikkerhed eller patientens evne til at fuldføre forsøget, herunder følgende specifikke tilstande:

   1. Ukontrolleret psykiatrisk sygdom eller medicinsk sygdom, som efterforskeren føler vil kompromittere patientens tolerance over for forsøgsmedicinen.
   2. Betydelig ikke-neoplastisk leversygdom.
   3. Ukontrollerede endokrine sygdomme (dvs. kræver relevante ændringer i medicin inden for den sidste måned eller hospitalsindlæggelse inden for de sidste tre måneder).
   4. Ukontrolleret systemisk infektion.
   5. Akut infiltrativ lunge- og perikardiesygdom.

4. Andre relevante hjertesygdomme:

   1. Symptomatisk arytmi (eksklusive anæmi-relateret grad ≤ 2 sinusal takykardi) eller enhver arytmi, der kræver løbende behandling, og/eller forlænget grad ≥ 2 QT-QTc; eller tilstedeværelse af ustabil atrieflimren (i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Classification of Adverse Events [NCI-CTCAE] v4.0). Patienter i behandling for stabil atrieflimren er tilladt, forudsat at de ikke opfylder andre kardiale eller forbudte lægemiddeludelukkelseskriterier.
   2. Anamnese eller tilstedeværelse af ustabil angina, myokardieinfarkt, hjerteklapsygdom, hjerteamyloidose eller kongestiv hjertesvigt inden for de sidste 12 måneder.
   3. Ukontrolleret arteriel hypertension (≥ 150/100 mmHg) på trods af optimal medicinsk behandling.
   4. Tidligere behandling med doxorubicin ved kumulative doser på > 400 mg/m² eller tilsvarende.
5. Anamnese med overfølsomhedsreaktioner og/eller intolerance over for bortezomib, polyoxyl 35 ricinusolie, mannitol, bor eller dexamethason.
6. Myopati eller enhver klinisk situation, der forårsager signifikant og vedvarende forhøjelse af kreatinfosfokinase (CPK) (> 2,5 ULN) i to forskellige bestemmelser udført inden for en uge efter hinanden.
7. Grad ≥ 1 neuropati (enten bortezomib-relateret eller ej) ifølge NCI-CTCAE v4.0.
8. Enhver anden større sygdom, som efter investigator vurderer væsentligt vil øge risikoen forbundet med patienternes deltagelse i dette forsøg.
9. Gravide og/eller ammende kvinder.
10. Kendt aktiv human immundefektvirus (HIV) infektion (HIV-test er ikke påkrævet, medmindre der er klinisk mistanke om infektion).
11. Aktiv hepatitis B- eller C-virusinfektion (HBV eller HCV).
12. Behandling med ethvert Investigational Medicinal Product (IMP) i de 30 dage før optagelse i forsøget.
13. Samtidig medicin, der inkluderer kortikosteroider, kemoterapi (CT) eller anden behandling, der er eller kan være aktiv mod myelom. Samtidige kortikosteroider er tilladt som en ækvivalent til en prednisondosis på ≤ 10 mg dagligt, administreret som et antiemetikum eller som præmedicinering til blodprodukter.

14. Udvaskningsperioder efter afslutningen af ​​den tidligere behandling:

    1. Nitrosoureas skal seponeres seks uger før cyklus (C) 1, D1.
    2. Tredive dage for andre CT'er og 15 dage for andre biologiske agenser før C1 D1.
    3. Tredive dage efter afslutningen af ​​enhver tidligere strålings- eller radionuklidbehandling (seks uger i tilfælde af tidligere omfattende ekstern strålestråling, med mere end 25 % af BM-fordelingen).
15. Plasmacelleleukæmi på tidspunktet for forsøgets indtræden.
16. Sygdomsrelateret symptomatisk hypercalcæmi trods optimal medicinsk behandling.
17. Begrænsning af patientens mulighed for at overholde behandlings- eller opfølgningsprotokollen.
18. Kontraindikation til brug af steroider.