Proef van Plitidepsin (Aplidin®) in combinatie met bortezomib en dexamethason bij patiënten met multipel myeloom die dubbel refractair zijn voor bortezomib en lenalidomide

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming (IC) geven in overeenstemming met institutionele en lokale richtlijnen.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar.
3. Patiënten moeten een bevestigde diagnose van MM hebben volgens de criteria van Durie en Zalm.

4. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als een van de volgende:

   1. Serum M-proteïne ≥ 0,5 g/dl of ≥ 0,2 g/24-uur urine lichte keten (UFLC) excretie.
   2. Bij patiënten die geen meetbare M-proteïne in serum of urine hebben, d.w.z. serum M-proteïne < 0,5 g/dL en urine M-proteïne < 0,2 g/24 uur, zijn serumvrije lichte keten (SFLC)-waarden het meest informatief. SFLC-niveaus kunnen alleen worden gebruikt als de baseline SFLC-ratio abnormaal is (<0,26 of >1,65), wat wijst op klonaliteit. Bovendien moet het baseline SFLC-niveau ≥10 mg/dl van het juiste isotype van de betrokken lichte keten zijn.
   3. Indien van toepassing, meetbaar plasmacytoom van zacht weefsel ≥ 2 cm, door lichamelijk onderzoek en/of toepasselijke radiologische evaluatie (d.w.z. magnetische resonantiebeeldvorming [MRI], computertomografie [CT]-scan).
5. Voorafgaande autologe en/of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT)-patiënten zijn toegestaan. Patiënten mogen geen acute/chronische graft-versus-host-ziekte (GVHD) hebben of immunosuppressieve therapie ondergaan ten minste 90 dagen voor het begin van de behandeling met het (de) proefgeneesmiddel(en).
6. Patiënten moeten eerder zijn behandeld met bortezomib en lenalidomide en ongevoelig zijn voor beide.
7. Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) ≤ 2 hebben.
8. Herstel tot graad ≤ 1 van elke niet-hematologische bijwerking die voortvloeit uit eerdere behandeling (indien aanwezig, moeten alopecia en perifere neuropathie graad <1 zijn).

9. Laboratoriumgegevens:

   1. Hemoglobine ≥ 8 g/dl.
   2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000 cellen/mm3 (1,0 x 109/l) (≥ 0,5 x 109/l als gevolg van uitgebreide betrokkenheid van het beenmerg [BM] bij ≥ 50% van de plasmacellen bij BM-biopsie). Screening van ANC moet onafhankelijk zijn van ondersteuning van granulocyten en granulocyten/macrofaagkoloniestimulerende factoren (G-CSF en GM-CSF) gedurende ten minste één week en van gepegyleerde G-CSF gedurende ten minste twee weken.
   3. Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mm3 (50,0 x 109/l) voor patiënten bij wie < 50% van de BM-kerncellen plasmacellen zijn.
   4. Aantal bloedplaatjes ≥ 25.000/mm3 (25,0 x 109/l) voor patiënten bij wie ≥ 50% van de BM-kerncellen plasmacellen zijn.
   5. Serum totaal bilirubine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (behalve wanneer het syndroom van Gilbert duidelijk gedocumenteerd is en andere leverfunctietesten binnen normale niveaus liggen).
   6. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x institutionele ULN en alkalische fosfatase (AP) ≤ 2,5 x institutionele ULN.
   7. Creatinineklaring (CrCl) > 30 ml/min, gemeten of berekend volgens de formule van Cockcroft en Gault.
   8. Albumine ≥ 2,5 g/dl.
10. Bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP): WOCBP moet binnen zeven dagen voorafgaand aan inschrijving een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben en moet instemmen met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemaatregel gedurende het onderzoek en gedurende zes maanden na de behandeling stopzetting. Mannelijke patiënten die deelnemen aan het onderzoek dienen ook anticonceptie te gebruiken tijdens en na stopzetting van de behandeling.
11. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 45%.
12. Patiënten moeten binnen drie weken voorafgaand aan inschrijving een BM-beoordeling hebben.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met plitidepsine.
2. Actieve of gemetastaseerde primaire maligniteit anders dan MM.

3. Ernstige bijkomende systemische stoornissen die de veiligheid van de patiënt of het vermogen van de patiënt om de studie af te ronden in gevaar kunnen brengen, waaronder de volgende specifieke aandoeningen:

   1. Ongecontroleerde psychiatrische ziekte of medische ziekte waarvan de onderzoeker denkt dat deze de tolerantie van de patiënt voor de proefmedicatie in gevaar zal brengen.
   2. Significante niet-neoplastische leverziekte.
   3. Ongecontroleerde endocriene ziekten (d.w.z. waarvoor in de afgelopen maand relevante medicatiewijzigingen nodig waren, of ziekenhuisopname in de afgelopen drie maanden).
   4. Ongecontroleerde systemische infectie.
   5. Acute infiltratieve long- en pericardiale ziekte.

4. Andere relevante hartaandoeningen:

   1. Symptomatische aritmie (exclusief anemie-gerelateerde graad ≤ 2 sinustachycardie) of elke aritmie die voortdurende behandeling vereist, en/of verlengde graad ≥ 2 QT-QTc; of aanwezigheid van onstabiel atriumfibrilleren (volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for the Classification of Adverse Events [NCI-CTCAE] v4.0). Patiënten die worden behandeld voor stabiel boezemfibrilleren zijn toegestaan, op voorwaarde dat ze niet voldoen aan enig ander uitsluitingscriterium voor cardiale of verboden geneesmiddelen.
   2. Geschiedenis of aanwezigheid van onstabiele angina, myocardinfarct, hartklepaandoening, cardiale amyloïdose of congestief hartfalen in de afgelopen 12 maanden.
   3. Ongecontroleerde arteriële hypertensie (≥ 150/100 mmHg) ondanks optimale medische therapie.
   4. Eerdere behandeling met doxorubicine in cumulatieve doses van > 400 mg/m² of equivalent.
5. Geschiedenis van overgevoeligheidsreacties en/of intolerantie voor bortezomib, polyoxyl 35 castorolie, mannitol, boor of dexamethason.
6. Myopathie of elke klinische situatie die een significante en aanhoudende verhoging van creatinefosfokinase (CPK) (> 2,5 ULN) veroorzaakt bij twee verschillende bepalingen die binnen een week na elkaar worden uitgevoerd.
7. Graad ≥ 1 neuropathie (al dan niet bortezomib-gerelateerd) volgens NCI-CTCAE v4.0.
8. Elke andere ernstige ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico dat verbonden is aan de deelname van de patiënt aan dit onderzoek substantieel zal verhogen.
9. Zwangere en/of zogende vrouwen.
10. Bekende actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv-testen zijn niet vereist, tenzij infectie klinisch wordt vermoed).
11. Actieve hepatitis B- of C-virusinfectie (HBV of HCV).
12. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel (IMP) in de 30 dagen vóór opname in het onderzoek.
13. Gelijktijdige medicatie waaronder corticosteroïden, chemotherapie (CT) of andere therapie die actief is of kan zijn tegen myeloom. Gelijktijdige corticosteroïden zijn toegestaan ​​als equivalent van een prednisondosis van ≤ 10 mg per dag, toegediend als anti-emeticum of als premedicatie voor bloedproducten.

14. Wash-out-periodes na het einde van de vorige therapie:

    1. Nitrosureum moet zes weken vóór cyclus (C) 1, D1 worden stopgezet.
    2. Dertig dagen voor andere CT's en 15 dagen voor andere biologische agentia voorafgaand aan C1 D1.
    3. Dertig dagen na het einde van een eerdere bestraling of radionuclidetherapie (zes weken in het geval van eerdere uitgebreide uitwendige bestraling, met meer dan 25% van de BM-verdeling).
15. Plasmacelleukemie op het moment van deelname aan de proef.
16. Ziektegerelateerde symptomatische hypercalciëmie ondanks optimale medische therapie.
17. Beperking van het vermogen van de patiënt om zich aan het behandel- of follow-upprotocol te houden.
18. Contra-indicatie om steroïden te gebruiken.