Plitidepsiinin (Aplidin®) kokeilu yhdistelmänä bortetsomibin ja deksametasonin kanssa multippeli myeloomapotilailla, jotka ovat kaksoisresistenttejä bortetsomibille ja lenalidomidille

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaiden on annettava kirjallinen tietoinen suostumus (IC) laitosten ja paikallisten ohjeiden mukaisesti.
2. Ikä ≥ 18 vuotta.
3. Potilailla on oltava vahvistettu MM-diagnoosi Durie- ja Salmon-kriteerien mukaisesti.

4. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään jollakin seuraavista:

   1. Seerumin M-proteiini ≥ 0,5 g/dl tai ≥ 0,2 g/24 h virtsan kevytketjun (UFLC) erittyminen.
   2. Potilailla, joiden seerumissa tai virtsassa ei ole mitattavissa olevaa M-proteiinia, eli seerumin M-proteiinia < 0,5 g/dl ja virtsan M-proteiinia < 0,2 g/24 h, seerumin vapaan kevytketjun (SFLC) tasot ovat kaikkein informatiivisimpia. SFLC-tasoja voidaan käyttää vain, jos perustason SFLC-suhde on epänormaali (<0,26 tai >1,65), mikä osoittaa klonaalisuuden. Lisäksi SFLC-perustason on oltava ≥10 mg/dl sopivaa mukana olevaa kevytketjun isotyyppiä.
   3. Tarvittaessa mitattavissa oleva pehmytkudosplasmasytooma ≥ 2 cm joko fyysisellä tutkimuksella ja/tai soveltuvalla radiologisella arvioinnilla (eli magneettikuvauksella [MRI], tietokonetomografialla [CT]-skannauksella).
5. Aiemmat autologiset ja/tai allogeeniset hematopoieettiset kantasolusiirrot (HSCT) -potilaat ovat sallittuja. Potilailla ei saa olla akuuttia/kroonista graft-versus-host -tautia (GVHD) tai he eivät saa saada immunosuppressiivista hoitoa vähintään 90 päivää ennen hoidon aloittamista koelääkkeellä (-lääkkeillä).
6. Potilaiden on täytynyt olla aiemmin hoidettu bortetsomibilla ja lenalidomidilla, ja heidän on oltava resistenttejä molemmille.
7. Potilaiden on oltava East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytason (PS) ≤ 2.
8. Toipuminen asteeseen ≤ 1 mistä tahansa ei-hematologisesta haittatapahtumasta (AE), joka on peräisin aikaisemmasta hoidosta (jos esiintyy, hiustenlähtö ja perifeerinen neuropatia on oltava <1).

9. Laboratoriotiedot:

   1. Hemoglobiini ≥ 8 g/dl.
   2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 000 solua/mm3 (1,0 x 109/L) (≥ 0,5 x 109/l, jos ≥ 50 %:lla plasmasoluista BM-biopsiassa on laaja luuytimen [BM] vaikutus). ANC:n seulonnan tulee olla riippumaton granulosyyttejä ja granulosyyttejä/makrofagipesäkkeitä stimuloivasta tekijästä (G-CSF ja GM-CSF) vähintään yhden viikon ajan ja pegyloidusta G-CSF:stä vähintään kahden viikon ajan.
   3. Verihiutaleiden määrä ≥ 50 000/mm3 (50,0 x 109/l) potilailla, joilla < 50 % BM:n tumallisista soluista on plasmasoluja.
   4. Verihiutalemäärä ≥ 25 000/mm3 (25,0 x 109/l) potilailla, joilla ≥ 50 % BM:n tumallisista soluista on plasmasoluja.
   5. Seerumin kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (paitsi jos Gilbertin oireyhtymä on selvästi dokumentoitu ja muut maksan toimintakokeet ovat normaaleilla tasoilla).
   6. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 x laitoksen ULN ja alkalinen fosfataasi (AP) ≤ 2,5 x laitoksen ULN.
   7. Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) > 30 ml/min, mitattuna tai laskettuna Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaan.
   8. Albumiini ≥ 2,5 g/dl.
10. Todisteet hedelmättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille (WOCBP): WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti seitsemän päivän kuluessa ennen ilmoittautumista, ja hänen on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan ja kuuden kuukauden ajan hoidon jälkeen. lopettaminen. Tutkimukseen otettujen miespotilaiden tulee myös käyttää ehkäisymenetelmiä hoidon lopettamisen aikana ja sen jälkeen.
11. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45 %.
12. Potilaalla on oltava BM-arviointi kolmen viikon kuluessa ennen ilmoittautumista.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi hoito plitidepsiinillä.
2. Aktiivinen tai metastaattinen primaarinen pahanlaatuisuus, joka ei ole MM.

3. Vakavat samanaikaiset systeemiset häiriöt, jotka vaarantaisivat potilaan turvallisuuden tai potilaan kyvyn suorittaa tutkimus, mukaan lukien seuraavat erityisolosuhteet:

   1. Hallitsematon psykiatrinen sairaus tai lääketieteellinen sairaus, jonka tutkija kokee vaarantavan potilaan sietokyvyn koelääkkeeseen.
   2. Merkittävä ei-neoplastinen maksasairaus.
   3. Hallitsemattomat hormonaaliset sairaudet (eli edellyttävät olennaisia ​​muutoksia lääkitykseen viimeisen kuukauden aikana tai sairaalahoitoa viimeisen kolmen kuukauden aikana).
   4. Hallitsematon systeeminen infektio.
   5. Akuutti infiltratiivinen keuhkosairaus ja perikardiaalinen sairaus.

4. Muut merkitykselliset sydänsairaudet:

   1. Oireellinen rytmihäiriö (lukuun ottamatta anemiaan liittyvää asteen ≤ 2 sinusaalista takykardiaa) tai mikä tahansa jatkuvaa hoitoa vaativa rytmihäiriö ja/tai pitkittynyt asteen ≥ 2 QT-QTc; tai epästabiilin eteisvärinän esiintyminen (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for the Classification of Adverse Events [NCI-CTCAE] v4.0 mukaisesti). Potilaat, joita hoidetaan stabiilin eteisvärinän vuoksi, ovat sallittuja, mikäli he eivät täytä muita sydämen tai kiellettyjen lääkkeiden poissulkemiskriteerejä.
   2. Epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, sydänläppäsairaus, sydämen amyloidoosi tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta viimeisten 12 kuukauden aikana.
   3. Hallitsematon valtimoverenpaine (≥ 150/100 mmHg) optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta.
   4. Aikaisempi hoito doksorubisiinilla kumulatiivisilla annoksilla > 400 mg/m² tai vastaavalla.
5. Aiempi yliherkkyysreaktio ja/tai intoleranssi bortetsomibille, polyoksyyli 35 -risiiniöljylle, mannitolille, boorille tai deksametasonille.
6. Myopatia tai mikä tahansa kliininen tilanne, joka aiheuttaa merkittävän ja jatkuvan kreatiinifosfokinaasin (CPK) nousun (> 2,5 ULN) kahdessa eri määrityksessä, jotka suoritetaan viikon sisällä toisistaan.
7. Asteen ≥ 1 neuropatia (joko bortetsomibiin liittyvä tai ei) NCI-CTCAE v4.0:n mukaan.
8. Mikä tahansa muu vakava sairaus, joka tutkijan arvion mukaan lisää merkittävästi riskiä, ​​joka liittyy potilaiden osallistumiseen tähän tutkimukseen.
9. Raskaana olevat ja/tai imettävät naiset.
10. Tunnettu aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (HIV-testiä ei vaadita, ellei tartuntaa kliinisesti epäillä).
11. Aktiivinen hepatiitti B- tai C-virusinfektio (HBV tai HCV).
12. Hoito millä tahansa tutkimuslääkevalmisteella (IMP) 30 päivän aikana ennen tutkimukseen osallistumista.
13. Samanaikaiset lääkkeet, jotka sisältävät kortikosteroideja, kemoterapiaa (CT) tai muuta hoitoa, joka on tai voi olla aktiivinen myeloomaa vastaan. Samanaikainen kortikosteroidi on sallittu ≤ 10 mg:n prednisoniannosta vastaavana vuorokaudessa antiemeettisenä lääkkeenä tai verivalmisteiden esilääkityksenä.

14. Huuhtelujaksot edellisen hoidon päättymisen jälkeen:

    1. Nitrosoureoiden käyttö on lopetettava kuusi viikkoa ennen sykliä (C) 1, D1.
    2. 30 päivää muille TT:ille ja 15 päivää muille biologisille tekijöille ennen C1 D1:tä.
    3. 30 päivää aiemman sädehoidon tai radionuklidihoidon päättymisen jälkeen (kuusi viikkoa, jos kyseessä on aikaisempi laaja ulkoinen sädesäteily, yli 25 % BM-jakaumasta).
15. Plasmasoluleukemia tutkimukseen tullessa.
16. Tautiin liittyvä oireenmukainen hyperkalsemia optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta.
17. Rajoitetaan potilaan kykyä noudattaa hoito- tai seurantaprotokollaa.
18. Vasta-aihe steroidien käytölle.