Essai sur la plitidepsine (Aplidin®) en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez des patients atteints de myélome multiple doublement réfractaires au bortézomib et au lénalidomide

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent donner leur consentement éclairé (CI) écrit conformément aux directives institutionnelles et locales.
2. Âge ≥ 18 ans.
3. Les patients doivent avoir un diagnostic confirmé de MM selon les critères de Durie et Salmon.

4. Les patients doivent avoir une maladie mesurable définie comme l'un des éléments suivants :

   1. Excrétion de la protéine M sérique ≥ 0,5 g/dL ou ≥ 0,2 g/24 h de la chaîne légère urinaire (UFLC).
   2. Chez les patients qui manquent de protéine M mesurable dans le sérum ou l'urine, c'est-à-dire, la protéine M sérique < 0,5 g/dL et la protéine M urinaire < 0,2 g/24 h, les niveaux de chaînes légères libres sériques (SFLC) sont les plus informatifs. Les niveaux de SFLC ne peuvent être utilisés que si le rapport SFLC de base est anormal (<0,26 ou >1,65), indiquant une clonalité. De plus, le niveau de base de SFLC doit être ≥ 10 mg/dl de l'isotype de chaîne légère concerné approprié.
   3. Le cas échéant, plasmocytome mesurable des tissus mous ≥ 2 cm, par examen physique et/ou évaluation radiologique applicable (c.-à-d. imagerie par résonance magnétique [IRM], tomodensitométrie [TDM]).
5. Les patients ayant déjà subi une greffe autologue et/ou allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sont autorisés. Les patients ne doivent pas avoir de maladie aiguë/chronique du greffon contre l'hôte (GVHD) ou recevoir un traitement immunosuppresseur au moins 90 jours avant le début du traitement avec le ou les médicaments à l'essai.
6. Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur par le bortézomib et le lénalidomide et être réfractaires aux deux.
7. Les patients doivent avoir un indice de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Récupération à un grade ≤ 1 de tout événement indésirable (EI) non hématologique dérivé d'un traitement antérieur (le cas échéant, l'alopécie et la neuropathie périphérique doivent être de grade <1).

9. Données de laboratoire :

   1. Hémoglobine ≥ 8 g/dL.
   2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000 cellules/mm3 (1,0 x 109/L) (≥ 0,5 x 109/L si le résultat est dû à une atteinte étendue de la moelle osseuse [BM] par ≥ 50 % des plasmocytes dans la biopsie de la BM). Le dépistage des PNA doit être indépendant du soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de granulocytes/macrophages (G-CSF et GM-CSF) pendant au moins une semaine et du G-CSF pégylé pendant au moins deux semaines.
   3. Numération plaquettaire ≥ 50 000/mm3 (50,0 x 109/L) pour les patients chez lesquels < 50 % des cellules nucléées du MO sont des plasmocytes.
   4. Numération plaquettaire ≥ 25 000/mm3 (25,0 x 109/L) pour les patients chez qui ≥ 50 % des cellules nucléées BM sont des plasmocytes.
   5. Bilirubine totale sérique < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (sauf lorsque le syndrome de Gilbert est clairement documenté et que les autres tests de la fonction hépatique se situent dans les limites de la normale).
   6. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 x LSN institutionnelle et phosphatase alcaline (AP) ≤ 2,5 x LSN institutionnelle.
   7. Clairance de la créatinine (ClCr) > 30 mL/min, mesurée ou calculée selon la formule de Cockcroft et Gault.
   8. Albumine ≥ 2,5 g/dl.
10. Preuve de l'état de non-procréation pour les femmes en âge de procréer (WOCBP): WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les sept jours précédant l'inscription et doit accepter d'utiliser une mesure contraceptive hautement efficace tout au long de l'essai et pendant six mois après le traitement arrêt. Les patients de sexe masculin inclus dans l'étude doivent également utiliser des méthodes contraceptives pendant et après l'arrêt du traitement.
11. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 %.
12. Les patients doivent avoir une évaluation BM dans les trois semaines précédant l'inscription.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par plitidepsine.
2. Malignité primaire active ou métastatique autre que MM.

3. Troubles systémiques concomitants graves qui compromettraient la sécurité du patient ou sa capacité à terminer l'essai, y compris les conditions spécifiques suivantes :

   1. Une maladie psychiatrique ou une maladie médicale non contrôlée qui, selon l'investigateur, compromettra la tolérance du patient au médicament d'essai.
   2. Maladie hépatique non néoplasique importante.
   3. Maladies endocriniennes non contrôlées (c'est-à-dire nécessitant des changements pertinents de médication au cours du dernier mois ou une hospitalisation au cours des trois derniers mois).
   4. Infection systémique non contrôlée.
   5. Maladie pulmonaire et péricardique infiltrante aiguë.

4. Autres affections cardiaques pertinentes :

   1. Arythmie symptomatique (à l'exclusion de la tachycardie sinusale de grade ≤ 2 liée à l'anémie) ou toute arythmie nécessitant un traitement continu et/ou un QT-QTc de grade ≥ 2 prolongé ; ou présence de fibrillation auriculaire instable (selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour la classification des événements indésirables [NCI-CTCAE] v4.0). Les patients sous traitement pour fibrillation auriculaire stable sont autorisés, à condition qu'ils ne répondent à aucun autre critère d'exclusion cardiaque ou de médicament interdit.
   2. Antécédents ou présence d'angor instable, d'infarctus du myocarde, de cardiopathie valvulaire, d'amylose cardiaque ou d'insuffisance cardiaque congestive au cours des 12 derniers mois.
   3. Hypertension artérielle non contrôlée (≥ 150/100 mmHg) malgré un traitement médical optimal.
   4. Traitement antérieur par la doxorubicine à des doses cumulées > 400 mg/m², ou équivalent.
5. Antécédents de réactions d'hypersensibilité et/ou d'intolérance au bortézomib, à l'huile de ricin polyoxyl 35, au mannitol, au bore ou à la dexaméthasone.
6. Myopathie ou toute situation clinique qui provoque une élévation significative et persistante de la créatine phosphokinase (CPK) (> 2,5 LSN) dans deux déterminations différentes effectuées à moins d'une semaine d'intervalle.
7. Neuropathie de grade ≥ 1 (liée ou non au bortézomib) selon NCI-CTCAE v4.0.
8. Toute autre maladie majeure qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à la participation des patients à cet essai.
9. Femmes enceintes et/ou allaitantes.
10. Infection active connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le test de dépistage du VIH n'est pas requis sauf si une infection est cliniquement suspectée).
11. Infection active par le virus de l'hépatite B ou C (VHB ou VHC).
12. Traitement avec tout médicament expérimental (IMP) dans les 30 jours précédant l'inclusion dans l'essai.
13. Médicaments concomitants comprenant des corticostéroïdes, une chimiothérapie (CT) ou une autre thérapie qui est ou peut être active contre le myélome. Les corticostéroïdes concomitants sont autorisés comme équivalent à une dose de prednisone ≤ 10 mg par jour, administrée comme antiémétique ou comme prémédication pour les produits sanguins.

14. Périodes de sevrage après la fin de la thérapie précédente :

    1. Les nitrosourées doivent être interrompues six semaines avant le cycle (C) 1, D1.
    2. Trente jours pour les autres CT et 15 jours pour les autres agents biologiques avant C1 D1.
    3. Trente jours après la fin de toute radiothérapie ou radiothérapie antérieure (six semaines dans le cas d'une radiothérapie externe étendue antérieure, avec plus de 25 % de distribution de BM).
15. Leucémie à plasmocytes au moment de l'admission à l'essai.
16. Hypercalcémie symptomatique liée à la maladie malgré un traitement médical optimal.
17. Limitation de la capacité du patient à se conformer au protocole de traitement ou de suivi.
18. Contre-indication à utiliser des stéroïdes.