Ensaio de Plitidepsina (Aplidin®) em Combinação com Bortezomibe e Dexametasona em Pacientes com Mieloma Múltiplo Duplamente Refratário a Bortezomibe e Lenalidomida

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem fornecer consentimento informado (CI) por escrito, de acordo com as diretrizes institucionais e locais.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado de MM de acordo com os critérios de Durie e Salmon.

4. Os pacientes devem ter doença mensurável definida como qualquer um dos seguintes:

   1. Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL ou ≥ 0,2 g/excreção de cadeia leve na urina de 24 h (UFLC).
   2. Em pacientes que carecem de proteína M mensurável no soro ou na urina, ou seja, proteína M sérica < 0,5 g/dL e proteína M na urina < 0,2 g/24 h, os níveis séricos de cadeia leve livre (SFLC) são mais informativos. Os níveis de SFLC podem ser usados ​​apenas se a proporção de SFLC de linha de base for anormal (<0,26 ou >1,65), indicando clonalidade. Além disso, o nível basal de SFLC deve ser ≥10 mg/dl do isotipo apropriado de cadeia leve envolvida.
   3. Quando aplicável, plasmocitoma mensurável de tecidos moles ≥ 2 cm, por exame físico e/ou avaliação radiológica aplicável (ou seja, ressonância magnética [MRI], tomografia computadorizada [TC]).
5. Pacientes com transplante autólogo e/ou alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) anteriores são permitidos. Os pacientes não devem ter doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) aguda/crônica ou estar recebendo terapia imunossupressora pelo menos 90 dias antes do início do tratamento com o(s) medicamento(s) em estudo.
6. Os pacientes devem ter recebido tratamento prévio com bortezomibe e lenalidomida e ser refratários a ambos.
7. Os pacientes devem ter um status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Recuperação para grau ≤ 1 de qualquer evento adverso (EA) não hematológico derivado de tratamento anterior (se presente, alopecia e neuropatia periférica devem ser de grau <1).

9. Dados laboratoriais:

   1. Hemoglobina ≥ 8 g/dL.
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000 células/mm3 (1,0 x 109/L) (≥ 0,5 x 109/L se devido a envolvimento extenso da medula óssea [BM] por ≥ 50% das células plasmáticas na biópsia da MO). A triagem de CAN deve ser independente do suporte do fator estimulador de colônias de granulócitos e granulócitos/macrófagos (G-CSF e GM-CSF) por pelo menos uma semana e de G-CSF peguilado por pelo menos duas semanas.
   3. Contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm3 (50,0 x 109/L) para pacientes nos quais < 50% das células nucleadas da MO são plasmócitos.
   4. Contagem de plaquetas ≥ 25.000/mm3 (25,0 x 109/L) para pacientes nos quais ≥ 50% das células nucleadas da MO são plasmócitos.
   5. Bilirrubina total sérica < 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) (exceto quando a síndrome de Gilbert está claramente documentada e outros testes de função hepática estão dentro dos níveis normais).
   6. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x LSN institucional e fosfatase alcalina (AP) ≤ 2,5 x LSN institucional.
   7. Clearance de creatinina (CrCl) > 30 mL/min, medido ou calculado de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault.
   8. Albumina ≥ 2,5 g/dl.
10. Evidência de estado não fértil para mulheres em idade fértil (WOCBP): WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de sete dias antes da inscrição e deve concordar em usar uma medida contraceptiva altamente eficaz durante todo o estudo e durante seis meses após o tratamento descontinuação. Os pacientes do sexo masculino incluídos no estudo também devem usar métodos contraceptivos durante e após a descontinuação do tratamento.
11. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 45%.
12. Os pacientes devem ter uma avaliação de BM dentro de três semanas antes da inscrição.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com plitidepsina.
2. Malignidade primária ativa ou metastática diferente de MM.

3. Distúrbios sistêmicos concomitantes graves que comprometeriam a segurança do paciente ou a capacidade do paciente de concluir o estudo, incluindo as seguintes condições específicas:

   1. Doença psiquiátrica descontrolada ou doença médica que o Investigador sente que comprometerá a tolerância do paciente à medicação em estudo.
   2. Doença hepática não neoplásica significativa.
   3. Doenças endócrinas não controladas (ou seja, exigindo mudanças relevantes na medicação no último mês ou internação hospitalar nos últimos três meses).
   4. Infecção sistêmica descontrolada.
   5. Doença pulmonar e pericárdica infiltrativa aguda.

4. Outras condições cardíacas relevantes:

   1. Arritmia sintomática (excluindo taquicardia sinusal grau ≤ 2 relacionada à anemia) ou qualquer arritmia que requeira tratamento contínuo e/ou grau prolongado ≥ 2 QT-QTc; ou presença de fibrilação atrial instável (de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for the Classification of Adverse Events [NCI-CTCAE] v4.0). Pacientes em tratamento para fibrilação atrial estável são permitidos, desde que não atendam a nenhum outro critério cardíaco ou de exclusão de drogas proibidas.
   2. História ou presença de angina instável, infarto do miocárdio, doença cardíaca valvular, amiloidose cardíaca ou insuficiência cardíaca congestiva nos últimos 12 meses.
   3. Hipertensão arterial não controlada (≥ 150/100 mmHg) apesar da terapia medicamentosa otimizada.
   4. Tratamento prévio com doxorrubicina em doses cumulativas > 400 mg/m², ou equivalente.
5. História de reações de hipersensibilidade e/ou intolerância a bortezomibe, óleo de rícino polioxil 35, manitol, boro ou dexametasona.
6. Miopatia ou qualquer situação clínica que cause elevação significativa e persistente da creatina fosfoquinase (CPK) (> 2,5 LSN) em duas determinações diferentes realizadas com intervalo de uma semana.
7. Neuropatia de grau ≥ 1 (relacionada ao bortezomibe ou não) de acordo com NCI-CTCAE v4.0.
8. Qualquer outra doença grave que, na opinião do investigador, aumentará substancialmente o risco associado à participação dos pacientes neste estudo.
9. Mulheres grávidas e/ou lactantes.
10. Infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (o teste de HIV não é necessário, a menos que haja suspeita clínica de infecção).
11. Infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou C (HBV ou HCV).
12. Tratamento com qualquer Medicamento Experimental (PIM) nos 30 dias anteriores à inclusão no estudo.
13. Medicamentos concomitantes que incluem corticosteroides, quimioterapia (QT) ou outra terapia que seja ou possa ser ativa contra o mieloma. Os corticosteróides concomitantes são permitidos como equivalente a uma dose de prednisona de ≤ 10 mg por dia, administrado como antiemético ou como pré-medicação para produtos sanguíneos.

14. Períodos de wash-out após o término da terapia anterior:

    1. As nitrosouréias devem ser descontinuadas seis semanas antes do Ciclo (C) 1, D1.
    2. Trinta dias para outros CTs e 15 dias para outros agentes biológicos antes de C1 D1.
    3. Trinta dias após o término de qualquer radioterapia ou terapia radionuclídica prévia (seis semanas no caso de extensa irradiação externa anterior, com mais de 25% da distribuição de BM).
15. Leucemia de células plasmáticas no momento da entrada no estudo.
16. Hipercalcemia sintomática relacionada à doença, apesar da terapia médica ideal.
17. Limitação da capacidade do paciente em cumprir o protocolo de tratamento ou acompanhamento.
18. Contra-indicação para o uso de esteróides.