Ensayo de plitidepsina (Aplidin®) en combinación con bortezomib y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple doble refractarios a bortezomib y lenalidomida

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben dar su consentimiento informado (IC) por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y locales.
2. Edad ≥ 18 años.
3. Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado de MM según los criterios de Durie y Salmon.

4. Los pacientes deben tener una enfermedad medible definida como cualquiera de las siguientes:

   1. Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL o ≥ 0,2 g/excreción de cadenas ligeras en orina de 24 h (UFLC).
   2. En pacientes que carecen de proteína M medible en suero u orina, es decir, proteína M en suero < 0,5 g/dL y proteína M en orina < 0,2 g/24 h, los niveles de cadena ligera libre en suero (SFLC) son más informativos. Los niveles de SFLC solo se pueden usar si la proporción de SFLC de referencia es anormal (<0,26 o >1,65), lo que indica clonalidad. Además, el nivel de referencia de SFLC debe ser ≥10 mg/dl del isotipo de cadena ligera involucrado apropiado.
   3. Cuando corresponda, plasmocitoma de tejido blando medible ≥ 2 cm, ya sea mediante examen físico y/o evaluación radiológica aplicable (es decir, imágenes por resonancia magnética [IRM], tomografía computarizada [TC]).
5. Se permiten pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH) autólogo y/o alogénico previo. Los pacientes no deben tener enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda/crónica ni estar recibiendo terapia inmunosupresora al menos 90 días antes del inicio del tratamiento con los medicamentos del ensayo.
6. Los pacientes deben haber recibido tratamiento previo con bortezomib y lenalidomida y ser refractarios a ambos.
7. Los pacientes deben tener un estado funcional (PS) ≤ 2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
8. Recuperación a grado ≤ 1 de cualquier evento adverso (EA) no hematológico derivado del tratamiento previo (si está presente, la alopecia y la neuropatía periférica deben ser de grado < 1).

9. Datos de laboratorio:

   1. Hemoglobina ≥ 8 g/dL.
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000 células/mm3 (1,0 x 109/L) (≥ 0,5 x 109/L si se debe a una afectación extensa de la médula ósea [MO] por ≥ 50 % de las células plasmáticas en la biopsia de MO). La detección de ANC debe ser independiente del apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos y granulocitos/macrófagos (G-CSF y GM-CSF) durante al menos una semana y del G-CSF pegilado durante al menos dos semanas.
   3. Recuento de plaquetas ≥ 50.000/mm3 (50,0 x 109/L) para pacientes en los que < 50 % de las células nucleadas de MO son células plasmáticas.
   4. Recuento de plaquetas ≥ 25 000/mm3 (25,0 x 109/L) para pacientes en los que ≥ 50 % de las células nucleadas de la MO son células plasmáticas.
   5. Bilirrubina sérica total < 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN) (excepto cuando el síndrome de Gilbert está claramente documentado y otras pruebas de función hepática están dentro de los niveles normales).
   6. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x ULN institucional y fosfatasa alcalina (AP) ≤ 2,5 x ULN institucional.
   7. Aclaramiento de creatinina (CrCl) > 30 mL/min, medido o calculado según la fórmula de Cockcroft y Gault.
   8. Albúmina ≥ 2,5 g/dl.
10. Evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil (WOCBP): WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los siete días anteriores a la inscripción y debe aceptar usar una medida anticonceptiva altamente efectiva durante todo el ensayo y durante seis meses después del tratamiento discontinuación. Los pacientes masculinos inscritos en el estudio también deben usar métodos anticonceptivos durante y después de la interrupción del tratamiento.
11. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45%.
12. Los pacientes deben tener una evaluación de BM dentro de las tres semanas anteriores a la inscripción.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con plitidepsina.
2. Neoplasia maligna primaria activa o metastásica distinta del MM.

3. Trastornos sistémicos concomitantes graves que comprometerían la seguridad del paciente o la capacidad del paciente para completar el ensayo, incluidas las siguientes condiciones específicas:

   1. Enfermedad psiquiátrica no controlada o enfermedad médica que el investigador considere que comprometerá la tolerancia del paciente a la medicación del ensayo.
   2. Enfermedad hepática significativa no neoplásica.
   3. Enfermedades endocrinas no controladas (es decir, que requieran cambios relevantes en la medicación en el último mes, o ingreso hospitalario en los últimos tres meses).
   4. Infección sistémica no controlada.
   5. Enfermedad pulmonar y pericárdica infiltrativa aguda.

4. Otras condiciones cardíacas relevantes:

   1. Arritmia sintomática (excluida la taquicardia sinusal de grado ≤ 2 relacionada con la anemia) o cualquier arritmia que requiera tratamiento continuo y/o QT-QTc prolongado de grado ≥ 2; o presencia de fibrilación auricular inestable (de acuerdo con los Criterios de terminología común para la clasificación de eventos adversos [NCI-CTCAE] v4.0 del Instituto Nacional del Cáncer). Se permite el ingreso de pacientes en tratamiento por fibrilación auricular estable, siempre que no cumplan con ningún otro criterio de exclusión cardíaco o de drogas prohibidas.
   2. Antecedentes o presencia de angina inestable, infarto de miocardio, enfermedad valvular cardíaca, amiloidosis cardíaca o insuficiencia cardíaca congestiva en los últimos 12 meses.
   3. Hipertensión arterial no controlada (≥ 150/100 mmHg) a pesar del tratamiento médico óptimo.
   4. Tratamiento previo con doxorrubicina a dosis acumuladas > 400 mg/m², o equivalente.
5. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad y/o intolerancia a bortezomib, aceite de ricino polioxil 35, manitol, boro o dexametasona.
6. Miopatía o cualquier situación clínica que provoque una elevación significativa y persistente de la creatina fosfoquinasa (CPK) (> 2,5 ULN) en dos determinaciones diferentes realizadas con una semana de diferencia entre sí.
7. Neuropatía de grado ≥ 1 (relacionada o no con bortezomib) según NCI-CTCAE v4.0.
8. Cualquier otra enfermedad importante que, a juicio del Investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación de los pacientes en este ensayo.
9. Mujeres embarazadas y/o lactantes.
10. Infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (no se requiere la prueba del VIH a menos que se sospeche clínicamente de la infección).
11. Infección activa por el virus de la hepatitis B o C (VHB o VHC).
12. Tratamiento con cualquier Medicamento en Investigación (PMI) en los 30 días previos a la inclusión en el ensayo.
13. Medicamentos concomitantes que incluyen corticosteroides, quimioterapia (CT) u otra terapia que sea o pueda ser activa contra el mieloma. Los corticosteroides concurrentes están permitidos como equivalente a una dosis de prednisona de ≤ 10 mg al día, administrados como antiemético o como premedicación para hemoderivados.

14. Períodos de lavado después del final de la terapia anterior:

    1. Las nitrosoureas deben suspenderse seis semanas antes del Ciclo (C) 1, D1.
    2. Treinta días para otros CT y 15 días para otros agentes biológicos antes de C1 D1.
    3. Treinta días después del final de cualquier radioterapia previa o terapia con radionúclidos (seis semanas en el caso de una extensa radiación de haz externo previa, con más del 25 % de la distribución de BM).
15. Leucemia de células plasmáticas en el momento del ingreso al ensayo.
16. Hipercalcemia sintomática relacionada con la enfermedad a pesar del tratamiento médico óptimo.
17. Limitación de la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo de tratamiento o seguimiento.
18. Contraindicación para el uso de esteroides.