Utprøving av Plitidepsin (Aplidin®) i kombinasjon med Bortezomib og Deksametason hos pasienter med multippelt myelom som er dobbelt refraktær overfor Bortezomib og Lenalidomid

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må gi skriftlig informert samtykke (IC) i henhold til institusjonelle og lokale retningslinjer.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Pasienter må ha en bekreftet diagnose MM i henhold til Durie og Salmon-kriteriene.

4. Pasienter må ha målbar sykdom definert som en av følgende:

   1. Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL eller ≥ 0,2 g/24-timers lettkjede (UFLC) urinutskillelse.
   2. Hos pasienter som mangler målbart M-protein i serum eller urin, dvs. serum M-protein < 0,5 g/dL og urin M-protein < 0,2 g/24 timer, er serumfri lett kjede (SFLC) nivåer mest informative. SFLC-nivåer kan bare brukes hvis baseline SFLC-forholdet er unormalt (<0,26 eller >1,65), noe som indikerer klonalitet. I tillegg må baseline SFLC-nivået være ≥10 mg/dl av den aktuelle involverte lettkjede-isotypen.
   3. Når det er aktuelt, målbart bløtvevsplasmacytom ≥ 2 cm, enten ved fysisk undersøkelse og/eller relevant radiologisk evaluering (dvs. magnetisk resonanstomografi [MRI], datatomografi [CT]-skanning).
5. Pasienter med autolog og/eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) er tillatt. Pasienter må ikke ha akutt/kronisk graft-versus-host-sykdom (GVHD) eller få immunsuppressiv behandling minst 90 dager før oppstart av behandling med utprøvde legemidler.
6. Pasienter må ha fått tidligere behandling med bortezomib og lenalidomid og være refraktære mot begge.
7. Pasienter må ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) ≤ 2.
8. Gjenoppretting til grad ≤ 1 fra enhver ikke-hematologisk bivirkning (AE) avledet fra tidligere behandling (hvis tilstede, må alopecia og perifer nevropati være grad <1).

9. Laboratoriedata:

   1. Hemoglobin ≥ 8 g/dL.
   2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 000 celler/mm3 (1,0 x 109/L) (≥ 0,5 x 109/L hvis på grunn av omfattende benmargsinvolvering [BM] med ≥ 50 % av plasmacellene i BM-biopsi). Screening av ANC bør være uavhengig av støtte for granulocytt- og granulocytt/makrofagkolonistimulerende faktor (G-CSF og GM-CSF) i minst én uke og av pegylert G-CSF i minst to uker.
   3. Blodplateantall ≥ 50 000/mm3 (50,0 x 109/L) for pasienter hvor < 50 % av de BM-kjernede cellene er plasmaceller.
   4. Blodplateantall ≥ 25 000/mm3 (25,0 x 109/L) for pasienter hvor ≥ 50 % av BM-kjerneholdige celler er plasmaceller.
   5. Totalt serumbilirubin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (bortsett fra når Gilbert syndrom er klart dokumentert og andre leverfunksjonstester er innenfor normale nivåer).
   6. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x institusjonell ULN og alkalisk fosfatase (AP) ≤ 2,5 x institusjonell ULN.
   7. Kreatininclearance (CrCl) > 30 ml/min, målt eller beregnet i henhold til Cockcroft og Gaults formel.
   8. Albumin ≥ 2,5 g/dl.
10. Bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder (WOCBP): WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen syv dager før innmelding og må samtykke i å bruke et svært effektivt prevensjonstiltak gjennom hele studien og i løpet av seks måneder etter behandling seponering. Mannlige pasienter som er inkludert i studien bør også bruke prevensjonsmetoder under og etter seponering av behandlingen.
11. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45 %.
12. Pasienter må ha en BM-vurdering innen tre uker før innskrivning.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med plitidepsin.
2. Aktiv eller metastatisk primær malignitet annet enn MM.

3. Alvorlige samtidige systemiske lidelser som ville kompromittere sikkerheten til pasienten eller pasientens evne til å fullføre forsøket, inkludert følgende spesifikke tilstander:

   1. Ukontrollert psykiatrisk sykdom eller medisinsk sykdom som etterforskeren mener vil kompromittere pasientens toleranse for prøvemedisinen.
   2. Betydelig ikke-neoplastisk leversykdom.
   3. Ukontrollerte endokrine sykdommer (dvs. krever relevante endringer i medisinering i løpet av den siste måneden, eller sykehusinnleggelse i løpet av de siste tre månedene).
   4. Ukontrollert systemisk infeksjon.
   5. Akutt infiltrativ lunge- og perikardsykdom.

4. Andre relevante hjertesykdommer:

   1. Symptomatisk arytmi (unntatt anemi-relatert grad ≤ 2 sinusal takykardi) eller enhver arytmi som krever pågående behandling, og/eller forlenget grad ≥ 2 QT-QTc; eller tilstedeværelse av ustabil atrieflimmer (i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Classification of Adverse Events [NCI-CTCAE] v4.0). Pasienter på behandling for stabilt atrieflimmer er tillatt, forutsatt at de ikke oppfyller andre kardiale eller forbudte medikamenteksklusjonskriterium.
   2. Anamnese eller tilstedeværelse av ustabil angina, hjerteinfarkt, hjerteklaffsykdom, hjerteamyloidose eller kongestiv hjertesvikt i løpet av de siste 12 månedene.
   3. Ukontrollert arteriell hypertensjon (≥ 150/100 mmHg) til tross for optimal medisinsk behandling.
   4. Tidligere behandling med doksorubicin ved kumulative doser på > 400 mg/m², eller tilsvarende.
5. Anamnese med overfølsomhetsreaksjoner og/eller intoleranse overfor bortezomib, polyoxyl 35 lakserolje, mannitol, bor eller deksametason.
6. Myopati eller en hvilken som helst klinisk situasjon som forårsaker signifikant og vedvarende økning av kreatinfosfokinase (CPK) (> 2,5 ULN) i to forskjellige bestemmelser utført innen én uke etter hverandre.
7. Grad ≥ 1 nevropati (enten bortezomib-relatert eller ikke) i henhold til NCI-CTCAE v4.0.
8. Enhver annen alvorlig sykdom som, etter etterforskerens vurdering, vil øke risikoen forbundet med pasientenes deltakelse i denne studien betydelig.
9. Gravide og/eller ammende kvinner.
10. Kjent aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV-testing er ikke nødvendig med mindre infeksjon er klinisk mistenkt).
11. Aktiv hepatitt B- eller C-virusinfeksjon (HBV eller HCV).
12. Behandling med ethvert undersøkelsesmiddel (IMP) i løpet av 30 dager før inkludering i studien.
13. Samtidig medisinering som inkluderer kortikosteroider, kjemoterapi (CT) eller annen terapi som er eller kan være aktiv mot myelom. Samtidige kortikosteroider er tillatt som ekvivalent med en prednisondose på ≤ 10 mg daglig, administrert som et antiemetikum eller som premedisinering for blodprodukter.

14. Utvaskingsperioder etter avsluttet forrige behandling:

    1. Nitrosourea må seponeres seks uker før syklus (C) 1, D1.
    2. Tretti dager for andre CT-er og 15 dager for andre biologiske agenser før C1 D1.
    3. Tretti dager etter avsluttet tidligere stråle- eller radionuklidbehandling (seks uker ved tidligere omfattende ekstern strålestråling, med mer enn 25 % av BM-fordelingen).
15. Plasmacelleleukemi på tidspunktet for inntreden i prøven.
16. Sykdomsrelatert symptomatisk hyperkalsemi til tross for optimal medisinsk behandling.
17. Begrensning av pasientens mulighet til å overholde behandlings- eller oppfølgingsprotokollen.
18. Kontraindikasjon for bruk av steroider.